以精神症状为首发的进行性核上性麻痹1例报告并文献复习

张燕平



以精神症状为首发的进行性核上性麻痹1例报告并文献复习

张燕平

进行性核上性麻痹 (PSP)是临床少见的帕金森叠加综合征，目前病因尚不明确，1904年由Posey首次报道，1964年Steel详细描述了其病理特征，故又称Steel Richardson Olszewski综合征[1]。其临床表现约占帕金森综合征7%、非典型帕金森样症状的50%[2]。由于其临床表现变异较大，发病率低，且无特异性的实验室检查，因此早期病例常被误诊为帕金森病(PD)或阿尔茨海默病(AD)，以精神症状为起病的PSP临床上尤为少见，为进一步加深及探讨对该病的认识，提高诊断，降低误诊率，现将我院收治的1例以精神症状为起病的PSP报道如下。

1 临床资料

患者，男性，60岁，教师，以“性格改变4 y，双眼喜闭3 y，四肢僵硬1 y，加重半年”于2015年9月入院。患者于2011年年底无明显诱因出现情绪不易控制，易激惹，经常无缘故与同事吵架，与邻居打牌时斗嘴，后逐渐在学校与老师打架，打牌时掀桌子等，性格明显变化，曾在当地医院按“抑郁症”、“狂躁症”治疗，症状稍好转后出院，但情绪仍不易控制，2012年渐出现双眼不适，眼睛喜闭，能正常行走，偶有骑车摔倒，间断在当地予以中药治疗，2013年3月，患者渐出现步态稍僵硬，目光呆滞，仍喜闭双眼，在当地医院诊断为“帕金森综合症”，给予“普拉克索”口服，每日3片，症状稍改善。出院半年后，四肢僵硬症状加重，眼睛较前闭合时间延长，自行将“普拉克”加至5片，效差，按“帕金森叠加多系统萎缩”及心理疾病用药治疗，效果仍不显著。2014年9月患者四肢僵硬加重，行走偶尔向后跌倒，翻身困难，眼睛仍喜闭，在外院按“帕金森病”给予 “美多巴”1片，每日3次，“普拉克索”1片，每日3次，行走较前好转。半年前渐出现言语不清，饮水呛咳，吞咽困难，走路向后跌倒，双眼长时间闭合，唤之方睁眼，在外院给予各项检查后诊断为“Meige综合征”给予“肉毒素”肌注并加用“抗精神病”药物口服，上述症状逐渐加重，不能自行走路，稍行走即向后跌倒，睁眼无力，为进一步诊治前来我院。神经系统查体：神志清，精神差，语音低微，目光呆滞，表情淡漠，构音障碍，高级智能检查未见明显异常，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，对光灵敏，双眼球上下运动受限，软腭上抬可，双侧咽反射差，四肢肌力Ⅴ级，肌张力增高，腱反射对称存在，深浅感觉及共济未见异常，病理征未引出，后拉实验阳性。入院后查各项生化均正常，黑质超声(Ⅲ级)，脑电图正常，头部MRI示：中脑萎缩呈“蜂鸟征”，中脑比例明显缩小，第三脑室及中脑环池扩大(见图1～图3)。治疗上按“PSP”给予“美多巴”3～4片，每日3次，“普拉克索”1片，每日3次及平衡、吞咽康复等综合治疗，症状稍好转出院。

2 讨 论

PSP是发生在中老年人的一种少见的神经系统变性疾病，该病主要表现为垂直性核上性眼肌麻痹，轴性肌张力障碍，帕金森病样表现，步态不稳，假性延髓麻痹和认知功能障碍，PSP多在45岁后起病，60岁为发病高峰，男性多于女性，PSP的病因尚不明确，目前研究发现位于17号染色体q21-22染色体上的基因缺陷为PSP的易发因素，但并不一定导致PSP发病[3]。

病理学改变主要累及黑质、上丘脑、丘脑底核、导水管周围灰质、苍白球、脑桥网状纤维、小脑齿状核和额叶特别是皮质运动区，出现神经元脱失，胶质增生和异常蛋白沉积[4]。这些神经核的细胞内可见到神经原纤维缠结，此种缠结不同于Alzheimer病中见到成对性螺旋纤维，而是单一支线纤维，其可能与tau基因异常有关，由于相关的tau蛋白异常，形成神经原纤维缠结，使神经轴突传递功能障碍，因此它属于tau蛋白病的一种。tau蛋白病是由于微管相关蛋白 tau异常而导致的脑部不同区域神经元变性，表现为tau蛋白的过度磷酸化和 tau 蛋白的聚集，用特殊银染色或特异性抗体的免疫组化学方法发现其组织病理学标志为神经元内的 NFT其内含有过度磷酸化的tau蛋白，激发了自由基氧化应激反应，特别是脂质过氧化反应，促使细胞凋亡。PSP 与AD、Pick病、皮质基底节变性和额颞叶痴呆等均属于临床上常见的 tau 病，因此易误诊为PD、AD等。

2.1 临床表现 (1)早期可出现姿势不稳，易摔倒，反复向后摔倒为首发，为眼-前庭系统损害，躯干强直及运动减少，转身时不便交叉均是PSP易向后摔倒的原因。(2)垂直性核上性眼肌麻痹是PSP特征性的临床表现，可伴有眼部不适、视物模糊、复视、眼睑痉挛、眼干或眼部烧灼感等不适，中脑-间脑区前间核损害出现向下凝视麻痹，后联合核损害出现向上凝视麻痹，但垂直性核上性麻痹仅在7.8%的患者中出现，具有诊断意义[5]。而临床上因老龄化也可引起上视受限，故向下的凝视麻痹更有意义。(3)轴性肌张力障碍是本病的另一主要症状，躯干呈伸直、后倾，严重者轴、膝部均呈伸直状，坐在椅子上，身体向后靠，双脚离地，称为sitting enbioc现象[6]，其步态僵硬、基底宽，该表现也是与PD表现所不同，可能与纹状体-苍白球-丘脑攀的损害有关。(4)假性球麻痹出现较早，表现为饮水呛咳、构音障碍、吞咽困难，假性球麻痹可能和黑质纹状体多巴胺能通路功能丧失、皮质延髓束受损有关。(5)较明显的精神症状，表现为淡漠、易激惹，情感失控、夜间谵妄等，多数患者智能障碍较轻，表现为思维僵化等皮质下痴呆等症状。(6)PSP患者震颤少见，且程度较轻，表现以少动、强直为主的帕金森综合征。

图1 第三脑室扩大

图2 中脑比例缩小，环池扩大

图3 中脑萎缩呈“蜂鸟征”

而本例患者首发症状为精神症状，以易激惹，情感失控为主要表现，1 y后渐出现双眼喜闭，2 y后出现步态稍僵硬，3 y后出现偶尔向后倒，4 y后渐出现假性球麻痹及眼肌麻痹等症状，且患者几年来就诊原因主要是精神症状及不能控制的双眼闭合，目前早期以精神症状起病为报道的仅2例，而合并以双眼喜闭为早期症状的目前尚无报道，有研究表明，PSP患者可有明显的眼睑功能障碍，而该患者则合并有不能控制的双眼闭合[7]。患者精神、行为症状考虑和前额皮质及中脑萎缩有关，由于皮质下结构的损害，导致前额叶皮质失神经，临床上可出现额叶释放症状，Dubis用“鼓掌征”测试PSP患者，让患者快速鼓掌三下即停，PSP患者三下之后不能主动停止，说明其运动执行功能较差[8]。因患者典型症状出现较晚，因此曾误诊为：“狂躁症”，“心理疾病”、“多系统萎缩”等疾病，且对该病缺乏认识，以致与临床误诊多年。由于PSP临床症状多变，目前出现很多临床变异型：PSP-RS是PSP中最典型、最常见的类型；PSP-帕金森综合征型(PSP- P)；PSP-冻结步态运动障碍型(PSP- PAGF)；PSP-进行性非流利性失语型 (PSP- PNFA)；PSP-小脑型(PSP- cerebellar)；PSP-皮质基底节综合征型(PSP- CBS)。

2.2 影像学表现 随着影像技术的发展，MRI的应用在PSP的诊断上提供了一定的帮助，PSP 患者常见的脑形态学变化有中脑萎缩、小脑上脚萎缩和顶叶皮质萎缩、其中中脑萎缩最常见，约占PSP患者的86.4%[9，10]。Righini等[11]的研究发现，进行性核上性麻痹患者T1WI序列显示中脑上缘呈平坦或凹陷征象，PD组患者中脑上缘则呈凸起征象，这种特征对进行性核上性麻痹与PD鉴别诊断的灵敏度约为68%、特异度为89%。PSP在MRI上显示中脑明显萎缩，前后径缩短，导水管扩张，四叠体池、脚间池增大，中脑呈“鼠耳征”，中脑导水管背侧是顶盖和四叠体池组成的白质和灰质，中脑被盖是一个网状结构区，在T2加权像中，中脑被盖、顶盖、红核和基底节区呈弥散性高信号[12]。Kato等[13]通过正中矢状位MRI平扫发现，进行性核上性麻痹患者中脑前端萎缩变尖，形似“蜂鸟嘴”，故称为“蜂鸟征”。Oba等[12]的观察结果，通过正中矢状位MRI测量中脑面积/脑桥面积比值若小于15%，诊断进行性核上性麻痹的灵敏度和特异度可达100%。而PSP中脑正中矢状面面积的降低与中脑上缘的平坦 /凹陷表现一致，进一步证实了中脑萎缩是PSP的特征性改变，因此 MRI 正中矢状面的中脑截面面积以及中脑上缘的“蜂鸟征”是鉴别PSP和PD的重要形态学标志。

另外，磁共振波谱在进行性核上性麻痹患者中显示：苍白球、壳核和豆状核N-乙酰天冬氨酸(NAA)水平明显减低，反映了此部位神经元的损害[14]。随着医学研究进展，18F-FDG PET显像作为一种生物学标记物被用于评估脑内不同区域葡萄糖代谢，从而推断神经元活性和神经元退变情况。PSP患者的18F-FDG PET检查，特征性表现是中脑葡萄糖代谢减低，大脑葡萄糖代谢也有不同程度减低，双额叶较明显。Tang等[15]应用18F-FDG(18氟标记的氟脱氧葡萄糖) PET 显像分别对PD、多系统萎缩(MSA) 和PSP进行研究发现，MSA 患者双侧壳核及小脑代谢活性减低；PD患者纹状体区的葡萄糖代谢相对保留，丘脑、苍白球及脑桥小脑角的代谢活性增高，额叶运动前区及顶叶皮质代谢活性减低；PSP患者脑干上部、额叶中部及丘脑中部代谢减低。

由于该病在早期阶段缺乏特征性临床症状及影像学改变，诊断主要靠尸检病理，因此误诊率极大，目前的诊断常采用1996年美国国立神经系统疾病与中风研究所和国际PSP学会联合推荐的诊断标准，临床上将PSP的诊断分为可疑、拟诊和确诊PSP。

可疑PSP：必备条件：40岁或40岁以后发病，病情逐渐进展；垂直性向上或向下核上性凝视麻痹或出现明显的姿态不稳伴反复跌倒；无法用排除条件中所列疾病来解释的临床表现；辅助条件：对称性运动不能或强直，肢体近端重于远端；颈部体位异常，尤其足颈后仰；出现对左旋多巴反应欠佳或无反应的帕金森样症候群；早期即出现吞咽困难和构音障碍；早期出现认知损害症状如淡漠，易激惹，抽象思维能力减弱，言语流畅性损害，应用或模仿行为额叶释放症状，并至少有 2项上述症状。拟诊PSP：病程缓慢进行性加重；40岁或40岁以后发病；垂直性向上或向下核上性凝视麻痹或出现明显的姿态不稳伴反复跌倒；无法用排除条件中所列疾病来解释的临床表现；辅助条件同可疑PSP。确诊PSP：临床诊断为可疑或拟诊PSP患者经组织病理学检查证实符合典型的PSP改变。

该患者为男性，60岁，病情逐渐进展，垂直性核上性凝视麻痹，轴性肌张力障碍，姿势不稳伴易向后倾倒，假性球麻痹等症状，MRI示中脑萎缩，第三脑室和中脑环池扩大，正中矢状面可见典型的“蜂鸟征”，根据诊断标准，符合拟诊PSP。

目前PSP无有效的治疗方法，左旋多巴可用于治疗PSP患者的运动症状，但改善运动症状剂量通常高与PD患者的剂量，Engel[16]对2例PSP患者给予阿米替林治疗，认为小剂量对运动障碍有改善，常规平衡训练配合眼球运动和视觉注意训练对PSP患者的站立时间和行走速度有明显的改善作用，对于眼睑痉挛、眼睑张开的失用和主要的肌紧张异常症状，选择性的注射肉毒毒素可能有帮助。

有一项回顾性研究显示：左旋多巴或卡比多巴、金刚烷胺、司来吉兰和阿米替林治疗效果相对较好。目前针对于Tau蛋白异常的药物研究[17]，如tau激酶抑制剂、tau聚集抑制剂和微管稳定剂正在研究中。

因此，临床中遇到精神行为异常或双眼不能控制闭合起病的患者，神经内科医师应拓展思路，增强对该病的认识，以减少漏诊和误诊。

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1003-2754(2016)03-0273-03

R742

2016-01-20；

2016-03-08

(河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

张燕平，E-mail：zhypkaya@126.com