2型糖尿病周围神经病变的危险因素分析及与血清C肽水平的相关性研究

吴孟水， 宁翠利， 刘宽芝



2型糖尿病周围神经病变的危险因素分析及与血清C肽水平的相关性研究

吴孟水， 宁翠利， 刘宽芝

目的 观察2型糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)患者行口服葡萄糖耐量试验后不同时间点血清C肽(C-peptide，CP)水平的变化及临床意义。方法 入选176例2型糖尿病患者，根据是否存在DPN分为单纯糖尿病(SDM)组66例和DPN组110例。采用散射比浊法测定血清CP水平，比较两组间临床指标及CP水平，并分析DPN发生的危险因素。结果 (1)两组间单因素比较，DPN组病程、年龄、尿微量白蛋白/肌酐、D-二聚体、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)水平较SDM组高，DPN组体重指数(BMI)、空腹C肽(Fasting C-peptide，FCP)、胰岛素抵抗指数较SDM组水平低。(2)经重复测量方差分析，两组间C肽无差异，尚未发现时间与组别间存在交互作用，不同时间点进一步做两两比较，各个时间点间差异均有统计学意义，随着时间的延长C肽逐渐上升，2 h达到高峰，3 h下降。(3)Logistic回归分析显示病程、年龄、BMI、HbA1c、糖尿病肾脏病是DPN发生的独立危险因素。结论 2型糖尿病患者发生DPN时FCP水平下降，口服葡萄糖耐量试验后的SDM与DPN两组间C肽无差异，病程、年龄、BMI、HbA1c、糖尿病肾脏病是DPN发生的独立危险因素。

C肽； 糖尿病肾脏病； 糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral meuropathy，DPN)是糖尿病常见的慢性并发症之一，其起病隐匿，一旦发病将严重影响患者生活质量。C肽是含31个氨基酸的多肽，有研究发现其是糖尿病微血管并发症的保护因素[1]。本研究主要观察单纯2型糖尿病患者(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)和伴有DPN患者在行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)后5个时间点血清C肽(C-peptide，CP)水平的变化，并分析发生DPN的危险因素，旨在揭示C肽在DPN发生发展中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2015年5月～2015年12月河北医科大学第三医院内分泌一科住院的T2DM患者共176例，根据是否发生DPN分为单纯糖尿病(SDM)组和DPN组。SDM组66例，其中男39例，女27例，年龄47.82±9.65岁。DPN组110例，其中男69例，女41例，年龄59.27±10.08岁。T2DM均符合1999年WHO诊断标准。DPN的诊断标准[2]：(1)明确的糖尿病病史；(2)诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；(3)临床症状和体征与DPN的表现相符；(4)有临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)者，5项检查(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉)中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常。所有患者排除1型糖尿病、感染、妊娠、肿瘤、外伤、冠心病、慢性肝肾疾病、神经系统疾病和其他原因导致的周围神经病变，如免疫性、中毒性、营养性及缺血性神经病变等。本研究经河北医科大学第三医院医学伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 收集受试者一般资料 包括性别、年龄、病程和既往史，测量患者收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、身高、体重，计算体质量指数(BMI)=体重/身高2。

1.2.2 化验检查 空腹血糖(FBG)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的检测：受试者均禁食12 h，晨起取肘静脉血，应用日本奥林巴斯AU2700全自动生化分析仪测定。糖化血红蛋白(HbA1c)和尿微量白蛋白/肌酐(尿A/Cr)的检测 免疫比浊法(德国西门子DCA2000)；D-二聚体(Dimmer)的检测：透射比浊法(美国贝克曼全自动血凝分析仪Acl70P)；超敏C反应蛋白(hs-CRP)的检测：散射比浊法(深圳国赛Omlipo特定蛋白分析仪)；CP和胰岛素的检测：放射免疫分析法(西安国营262厂XH-6020γ放射免疫计数仪)。

2 结 果

2.1 各组之间临床和生化指标及CP的比较 DPN组的病程(Z=-5.183，P=0.000)、年龄(t=7.417，P=0.000)、尿A/Cr(Z=-3.108，P=0.002)、Dimmer(Z=-2.961，P=0.003)、FBG(t=2.21，P=0.028)、HbA1c(t=2.365，P=0.019)较SDM组高，DPN组BMI(t=3.122，P=0.002)、空腹C肽(Fasting c-peptide，FCP)(t=2.210，P=0.028)、胰岛素抵抗指数(Z=-2.167，P=0.03)较SDM组水平低(见表1)。

2.2 C肽重复测量结果 经重复测量方差分析，不同时间点间C肽差异有统计学意义(F=248.291，P<0.001)，不同组别间C肽差异无统计学意义(F=1.149，P=0.285)，尚未发现时间与组别间存在交互作用(F=0.633，P=0.549)，不同时间点进一步做两两比较，各个时间点间差异均有统计学意义(P<0.05)，随着时间的延长C肽逐渐上升，2 h达到高峰，3 h下降(见表2，图1)。

图1 不同时间点两组C肽比较

2.3 糖尿病神经病变影响因素的多因素Logistic回归分析 以是否发生DPN为因变量，性别、病程、年龄、BMI、Dimmer、HbA1c、FBG、FCP、空腹胰岛素及糖尿病肾脏病(Diabetic kidney disease，DKD)为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示病程、年龄、BMI、HbA1c、DKD是否发生DPN的独立影响因素(见表3)。

表1 单纯糖尿病组与糖尿病神经病变组一般资料的组间比较

FBG(mmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL⁃C(mmol/L)LDL⁃C(mmol/L)SDMDPN统计量P8．27±2．289．18±3．11#2．210．0288．34±1．568．97±1．92#2．3650．0195．31±1．295．01±1．121．6520．11．69(2．3)1．56(1．27)-0．390．6971．12±0．321．08±0．290．8770．3823．36±0．923．21±1．030．9320．352

Dimmer(mg/L)hs⁃CRP(mg/L)尿A/C(mg/mmol)空腹胰岛素(uIU/ml)胰岛素抵抗指数SDMDPN统计量P0．08(0．07)0．10(0．09)∗-2．9610．0031．90(2．30)1．80(2．90)-0．8580．3911．15(0．8)1．45(2．2)∗-3．1120．00216．29(13．37)12．50(20．88)-1．8890．0596．90(6．87)4．85(5．91)#-2．1670．03

空腹C肽(ng/ml)30minC肽(ng/ml)1hC肽(ng/ml)2hC肽(ng/ml)3hC肽(ng/ml)SDMDPN统计量P1．76±0．671．54±0．60#2．210．0282．76±1．122．58±1．031．0970．2743．76±1．833．62±1．550．5540．584．64±2．234．24±1．711．270．2074．04±2．073．92±1．760．4080．684

与单纯糖尿病组比较*P<0.01；#P<0.05

表2 不同时间点两组C肽比较

表3 多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

C肽是胰岛素原向胰岛素转换过程中的裂解产物，与胰岛素A、B链组成胰岛素原，既往多认为其无生物活性，近来研究发现C肽在体内可以发挥诸多生理作用[3]，可以说C肽缺乏与DPN的发生发展密切相关[4]。动物实验发现[5]C肽能防止糖尿病大鼠尾部运动神经传导速度降低。Kamiya等[6]研究发现C肽可以增加1型糖尿病患者的周围神经传导速度，有效缓解早期神经病变患者的症状。国内有研究[7]发现，随着空腹C肽的下降，DPN分期逐渐加重。C肽缺乏可能通过以下机制[8]导致DPN：(1)C肽可以发挥类胰岛素样作用，促进胰岛素的信号传导和葡萄糖的分解利用，减少神经病变。(2)C肽激活多条细胞信号通路如蛋白激酶C、磷酸肌醇3激酶等，诱导内皮型一氧化氮合成，舒张血管，改善神经的血液供应。(3)激活Na+-K+-ATP酶，促进神经组织摄取和利用能量，减少山梨醇等有害物质的蓄积，恢复神经纤维的功能。

就本研究而言，单独比较两组间特定时间点的CP水平时发现，DPN组的血清FCP水平低于SDM组，其余4个时间点两组间CP水平无差异，提示可以通过检测T2DM患者血清FCP的水平来了解T2DM患者是否发生神经病变。重复测量方差分析发现两组间C肽水平无差异，5个时间点间C肽水平存在差异，OGTT试验刺激下C肽呈连续释放，有波峰有波谷，随着时间的延长C肽逐渐上升，2 h达到高峰，3 h下降。另外，DPN组BMI水平较SDM组明显降低，与金兴权等[9]、常琦等[10]研究结果一致，分析DPN危险因素发现BMI最终进入方程，均说明了对于DPN患者来说体重并非控制的越低越好，这方面有待于继续研究。本研究还发现所有受试者中，HbA1c>10%的患者的FCP水平较HbA1c≤10%的降低，提示高血糖及其引起的一系列病理生理机制可能会导致空腹C肽下降。采用Logistic回归分析结果显示，病程、年龄、BMI、HbA1c和DKD是DPN发生的独立危险因素，T2DM患者随着年龄增长和病程延长，发生DPN的风险增加，该结论与唐键等[11]研究一致。DPN发生与DKD密切相关，治疗DKD并使尿蛋白达标对于预防DPN的出现十分关键，而基础治疗仍然是控制血糖[12]。

综上所述，DPN患者FCP水平较单纯糖尿病患者降低，OGTT试验刺激下两组间C肽水平无差异，血清FCP可能是DPN潜在的生物学标志物，为DPN的及时预测、诊断和治疗提供新的途径。本研究还存在一些不足之处，首先受试者偏少，且未将正常人纳入，其次本试验只研究DKD了对于DPN发生的影响，有待于更大样本的多因素分析来揭示DPN发生的危险因素。

[1]Bo S，Gentile L，Castiglione A，et al. C-peptide and the risk for incident complications and mortality in type 2 diabetic patients：a retrospective cohort study after a 14-year follow-up[J]. Eur J Endocrinol，2012，167(2)：173-180.

[2]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中华糖尿病杂志，2014，7(6)：447-498.

[3]李 玲，李素玮，厉 平，等. 空腹C肽质量浓度与胰岛素抵抗相关性研究[J]. 中国实用内科杂志，2006，26(10)：767-768.

[4]Sima AA. Pathological mechanisms involved in diabetic neuropathy：can we slow the process?[J]. Curr Opin Investig Drugs，2006，7(4)：324-337.

[5]Ido Y，Vindigni A，Chang K，et al. Prevention of vascular and neural dysfunction in diabetic rats by C-peptide. Science[J]. 1997，277(5325)：563-566.

[6]Kamiya H，Zhang W，Ekberg K，et al. C-Peptide reverses nociceptive neuropathy in type 1 diabetes. Diabetes[J]. 2006，55(12)：3581-3587.

[7]张东铭，王崇贤，张苏河. 2型糖尿病周围神经病变与C肽水平的相关性研究[J]. 中国实用神经疾病杂志，2011，14(3)：12-14.

[8]卢曙芳，陈伟宁，朱麒钱. C肽水平与2型糖尿病周围神经病变的关系研究[J]. 中国全科医学，2011，14(9)：954-956.

[9]金兴权，于雪梅，张 斌，等. 2型糖尿病周围神经病变患者血清C肽变化及意义[J]. 山东医药，2015，55(34)：62-63.

[10]常 琦，吴元波，任明山，等. 2型糖尿病患者周围神经病变相关危险因素分析[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2015，22(5)：342-346.

[11]唐 键，王 博，张玄娥，等. 2型糖尿病患者并发糖尿病周围神经病变危险因素分析[J]. 中国全科医学，2015，18(30)：3657-3661.

[12]宁 光. 糖尿病周围神经病变诊断研究进展[J]. 中国实用内科杂志，2007，27(7)：487-489.

The risk factors of type 2 diabetic peripheral neuropathy and its association study with C-peptide

WU Mengshui，NING Cuili，LIU Kuanzhi.

(Department of Endocrinology，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China)

Objective To obsearve the level and changes of serum C-peptide (CP) at different time points after oral glucose tolerance test in type 2 diabetic peripheral neuropathy(DPN)patients，and explore the risk factors for DPN. Methods 176 patients with type 2 diabetes were divided into simple type 2 diabetes mellitus (SDM) group(n=66)and DPN group(n=110)according to the existing of DPN. The level of serum CP was determined by nephelometry method and compared between two groups as well as clinical parameters；Logistic regession model was used to analyze the risk factors of DPN. Results (1)Univariate analysis between two groups showed that DPN group had a higher duration，age，urinary A/Cr，D-dimer，FCP，HbA1c level than those in SDM group，while a lower BMI，FCP，HOMA-IR level than those in SDM group. (2)Repeated measures analysis of variance showed that there was no difference between the two groups for CP，we had not yet found there was an interaction between time and group，further pairwise comparison between different time points suggested significant differences，CP increased as time prolonged after OGTT，it reached a peak at two hours then fell down till 3 hours. (3)Logistic regression analysis showed that duration，age，BMI，HbA1c，diabetic kidney disease were independent risk factors of DPN(P<0.05). Conclusion The level of FCP decreased when T2DM patients came up with peripheral neuropathy. There was no difference of C-peptide between SDM group and DPN group after OGTT. Duration，age，BMI，HbA1c，diabetic kidney disease are independent risk factors of DPN.

C-peptide； Diabetic kidney disease； Diabetic peripheral neuropathy

1003-2754(2016)03-0234-04

2016-01-10；

2016- 02-14

(河北医科大学第三医院内分泌科，河北 石家庄 050051)

刘宽芝，E-mail：wader03@sina.cn

R587.2

A