阿托伐他汀联合厄贝沙坦对早期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白及炎症因子的影响

龚 轶, 胡 雪

(湖北省武汉市红十字会医院 武汉市第十一医院 药剂科, 湖北 武汉, 430015)



阿托伐他汀联合厄贝沙坦对早期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白及炎症因子的影响

龚 轶, 胡 雪

(湖北省武汉市红十字会医院 武汉市第十一医院 药剂科, 湖北 武汉, 430015)

阿托伐他汀; 厄贝沙坦; 早期糖尿病肾病; 尿微量白蛋白; 炎症因子

糖尿病肾病(DN)是导致糖尿病患者致残、致死的常见并发症之一[1-2]。一般认为DN的发病与糖脂代谢异常、氧化应激、凝血-纤溶系统紊乱和肾小球血液动力学改变等多种因素有关，也有研究[3-4]认为DN是一种微炎症性疾病。若患者出现持续性微量白蛋白尿，则预示着疾病向临床期肾病进展，如不及早干预，将最终进展为终末期肾病，所以其可作为DN患者早期肾脏损害的重要指标[5]。早期DN患者通常表现为IL-1β、IL-6、hs-CRP和TNF-α等在内的一系列炎症因子持续存在的轻微炎症反应，提示早期DN的发生发展可能是由于机体的微炎症状态所导致的，而抑制机体微炎症状态很有可能改善DN患者的预后[6-7]。本研究选取2015年1月—2016年1月本院收治的经确诊为2型糖尿病合并DN的患者为研究对象，观察阿托伐他汀联合厄贝沙坦对患者尿微量白蛋白和炎症因子的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2016年1月本院收治的经确诊为2型糖尿病合并DN的患者160例为研究对象。其中男108例，女52例；年龄34～70岁，平均(53.5±5.9)岁；病程4～8年，平均(6.7±1.3)年。纳入标准[8]: ① 符合2型糖尿病和早期DN诊断标准; ② 血糖控制良好; ③ 血压控制良好。排除标准: ① 1型糖尿病患者; ② 伴糖尿病酮症酸中毒患者; ③ 伴肾小球肾炎、系统性红斑狼疮肾炎等患者; ④ 伴严重心脑血管疾病患者。采用随机数字表法将160例研究对象随机分为对照组(n=80)和观察组(n=80)。2组患者的性别、年龄、病程、空腹血糖、餐后2 h血糖、尿微量白蛋白以及血压等一般资料比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者均接受糖尿病常规治疗，控制血糖(空腹血糖<7.0 mmol/L, 餐后2 h血糖<11.1 mmol/L, 糖化血红蛋白<7.0%)。对照组患者在常规治疗的基础上，给予口服降压药厄贝沙坦150 mg/次, 1次/d[安博维，规格150 mg, 7片/盒，国药准字J20080061, 赛诺菲(杭州)制药有限公司]；观察组患者在常规治疗和对照组治疗的基础上，加用降脂类药物阿托伐他汀20 mg/次, 1d/次(立普妥，规格20 mg, 7片/盒，国药准字H20051408, 辉瑞制药有限公司)，治疗观察时间12周。

1.3 观察指标

所有患者于治疗第12周后，采集清晨空腹肘静脉血5 mL, 3 000 r/min低温离心5 min, 收集上层血清, -20 ℃保存待检，采用免疫比浊法测定血清IL-1β、IL-6、CRP和TNF-α等炎症因子。此外，留取24 h尿，留尿前24 h及留尿过程中不进食高蛋白饮食，采用放免法测定尿微量白蛋白。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分比表示，计量资料进行t检验，计数资料进行χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

治疗前，对照组和观察组患者24 h尿微量白蛋白水平为(237.5±28.5)、(239.4±28.9) mg/24 h, 差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组和观察组患者尿微量白蛋白水平为(164.6±14.7)、(125.7±10.8) mg/24 h, 均较治疗前显著下降，且观察组较对照组下降更为显著(P<0.05)。治疗前, 2组患者血清IL-1β、IL-6、hs-CRP和TNF-α等炎症因子水平无显著差异(P>0.05)。治疗后，2组患者各炎症因子水平均显著下降，且观察组较对照组下降更显著(P<0.05)。见表1。2组患者均只出现2例一过性胃肠道不适，未出现头痛、恶心呕吐、皮疹、视觉模糊、味觉障碍等较严重的不良反应。

表1 2组患者治疗前后各炎症指标水平比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

3 讨 论

微炎症状态是指患者仅存在持续地、低水平的轻微炎症反应，而并未出现局部或全身的临床感染征象。有研究[9]显示，无论Ⅱ型糖尿病患者的尿肾功能等指标是否正常，其血清炎症因子均较正常人升高，提示Ⅱ型糖尿病患者机体处于一种微炎症反应状态。

糖尿病患者在高血糖环境下，蛋白激酶C、肾素-血管紧张素系统和p38丝裂原活化蛋白激酶等通过活化核因子-κB, 继而诱导炎症因子产生[10]。高糖环境下，过量的糖可与蛋白质、脂类结合形成晚期糖基化终末产物(AGEs), AGEs可与其受体RAGE特异性结合，继而激活巨噬细胞等，引起炎症因子的释放[11]。CRP是研究最多的糖尿病肾病发病相关炎症因子，其与胰岛素抵抗、糖尿病血管并发症等密切相关。C反应蛋白水平升高会损害血管内皮细胞，导致血管壁增厚和弹性下降，导致动脉粥样硬化的发生[12]。糖尿病肾病时, CRP可引起肾血管内皮细胞和系膜细胞损伤，造成尿微量白蛋白增加。TNF-α可导致水潴留及肾小球系膜细胞增殖。有研究[13]发现, TNF-α与糖尿病肾病的发展呈正相关，是糖尿病肾病合并肾损伤的独立危险因素。IL-6是急性的炎症调节因子，可促进肾小球系膜增生和细胞外基质的产生，可作用于血管内皮细胞，促进血栓形成，增加毛细血管的通透性，从而促进糖尿病肾病的发生和发展[14]。IL-1β是IL-1的主要分泌方式，由激活的巨噬细胞和单核细胞生成，可直接导致胰岛β细胞凋亡，与糖尿病患者胰岛β细胞功能衰竭直接相关[15]。因此，减少这些炎症因子的水平，可延缓Ⅱ型糖尿病患者的肾脏损伤。

在糖尿病早期，高糖环境引起肾脏局部肾素-血管紧张素系统活性升高，血管紧张素Ⅱ与其受体结合，引起活化肾小球和肾小管细胞的核因子-κB，导致肾组织局部巨噬细胞和单核细胞分泌大量炎症因子，导致Ⅱ型糖尿病患者糖尿病肾病的发生发展[16]。基于此理论，若阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合抑制核因子-κB的活化，则对延缓糖尿病肾病的进展有积极作用。糖脂代谢异常也是诱导糖尿病肾病发生的独立危险因素，大量研究[17]证实，过量的糖脂形成的AGEs会引起肾小球基底膜成分交联增多，导致肾基底膜损伤，改变肾小球滤过率，白蛋白尿增加，提示降脂治疗可保护肾脏降低白蛋白尿。

厄贝沙坦是新型RAB药物，脂溶性高，组织穿透性好，可选择性阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合，还可抑制醛固酮的分泌而发挥降压作用，选择性扩张出球小动脉，纠正糖尿病肾病患者血流动力学改变，从而降低肾小球率过滤，减少患者白蛋白尿，减轻肾脏损伤，延缓糖尿病肾病的进展。阿托伐他汀是三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有降血脂作用，纠正患者脂代谢异常，还可改善内皮细胞功能抑制巨噬细胞和单核细胞分泌炎症因子，从而纠正患者微炎症状态。本研究结果发现，治疗后，观察组患者IL-1β、IL-6、CRP和TNF-α炎症指标，以及24 h尿微量白蛋白水平显著低于对照组患者，提示厄贝沙坦联合阿托伐他汀可有效改善早期糖尿病肾病患者炎症因子水平和尿微量白蛋白水平。

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2016-09-10

胡雪

R 587.2

A

1672-2353(2016)23-132-02

10.7619/jcmp.201623046