重组人血管内皮抑制素联合顺铂对恶性胸腔积液患者VEGF、EGFR及肿瘤标志物的影响

郑 伟, 康静波, 温居一, 王 静

(解放军海军总医院 肿瘤诊疗中心, 北京, 100048 )



重组人血管内皮抑制素联合顺铂对恶性胸腔积液患者VEGF、EGFR及肿瘤标志物的影响

郑 伟, 康静波, 温居一, 王 静

(解放军海军总医院 肿瘤诊疗中心, 北京, 100048 )

目的 观察重组人血管内皮抑制素(恩度)联合顺铂腔内灌注治疗恶性胸腔积液的疗效，并探讨其对血清血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)及肿瘤标志物水平的影响。方法 92例合并恶性胸腔积液的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者随机分为观察组和对照组，各46例。2组均在B超定位下行胸腔穿刺充分引流后给药，对照组给予顺铂40 mg腔内灌注, 第1、4、7天; 观察组在此基础上增加恩度45 mg腔内灌注。3次灌注为1个疗程，最多可连续治疗2个疗程。1个疗程结束后评估临床疗效并记录不良反应发生率，对比治疗前后胸腔积液VEGF、EGFR水平及血清肿瘤标志物水平变化，包括癌胚抗原(CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)。结果 观察组总有效率为86.96%, 显著高于对照组的69.57%(P<0.05); 治疗后2组各指标均下降，且观察组各指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01); 2组不良反应发生率无显著差异(P>0.05)。结论 与顺铂单药相比，恩度联合顺铂腔内灌注治疗可有效提高恶性胸腔积液患者的临床疗效，降低积液内VEGF、EGFR及血清肿瘤标志物的水平，且不增加不良反应。

重组人血管内皮抑制素; 顺铂; 恶性胸腔积液; 血管内皮生长因子; 表皮生长因子受体; 肿瘤标志物

恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤患者的常见并发症，由于积液量通常较大，易对心肺功能造成严重影响，引发感染及肺不张。因此，患者一旦出现胸腔积液，往往预后较差，生存期可能不足6个月[1]。近年来研究[2-4]表明，血管内皮生长因子(VEGF)及表皮生长因子受体(EGFR)与恶性胸腔积液的形成具有密切关系。重组人血管内皮抑制素(恩度)是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线用药，其单用或联合化疗可有效改善合并恶性胸腔积液的晚期恶性肿瘤患者的生存状况，且安全性较高。本研究观察了恩度联合顺铂腔内灌注治疗恶性胸腔积液的疗效，并探讨其对血清VEGF、EGFR及肿瘤标志物水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年6月—2013年6月收治的合并恶性胸腔积液的晚期NSCLC患者92例，纳入标准: ① 经病理学检查确诊; ② 积液量为中等或以上(卧位B超检查胸水≥3 cm, 并伴有相应临床症状); ③ KPS评分≥60分; ④ 预计生存期3个月以上; ⑤ 近1月内未进行过胸腔内灌注治疗; ⑥ 签署知情同意书。排除标准: ① 存在内科化疗禁忌证; ② 具有出血倾向，或接受抗凝治疗; ③ 存在未控制的严重干扰。92例患者随机分为观察组和对照组各46例。观察组男35例，女11例；年龄49～69岁，平均(60.35±2.18)岁；腺癌29例，鳞癌13例，腺鳞癌4例。对照组男36例，女10例；年龄51～72岁，平均(61.73±2.44)岁；腺癌28例，鳞癌12例，腺鳞癌6例。2组性别、年龄及组织分型等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法: 2组均在B超定位下行胸腔穿刺引流，首日引流量≤1 000 mL, 后续逐日增加引流量，直至积液基本消失。对照组给予顺铂40 mg腔内灌注, 第1、4、7天; 观察组在此基础上增加恩度45 mg腔内灌注，给药时间同顺铂。3次灌注为1个疗程，最多可连续治疗2个疗程。

1.2.2 检测方法: 2组均于治疗前、治疗后1周采集血清及胸腔积液各5 mL, 采用自动生化分析仪检测血清肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原(CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)、神经元特异性烯醇化酶(NSE), 采用双抗体夹心ELISA法检测VEGF、EGFR水平。

1.3 观察指标

1个疗程结束后评估临床疗效并记录不良反应发生率，对比治疗前后胸腔积液VEGF、EGFR水平及血清肿瘤标志物水平变化。疗效评价标准[5]: 根据胸腔积液变化将疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。按通用不良事件术语标准4.03版(CTCAE v 4.03)[6]评价不良反应

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较

观察组CR 16例, PR 24例, SD 5例, PD 1例，总有效率86.96%。对照组CR 14例, PR 18例, SD 8例, PD 6例，总有效率69.57%。观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后各指标比较

2组治疗前胸腔积液VEGF、EGFR水平及血清肿瘤标志物水平无显著差异；治疗后1周, 2组各指标均下降，且观察组各指标水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 2组治疗前后各指标比较

与治疗前比较, **P<0.01; 与对照组比较, #P<0.01, ##P<0.01。

2.3 2组不良反应比较

2组Ⅲ～Ⅳ级不良反应均以白细胞减少为主，各种不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

恶性胸腔积液是晚期NSCLC患者常见的并发症[7-8], 大量积液对患者呼吸功能及抗肿瘤治疗的实施和效果造成较大影响，导致预后变差。恶性胸腔积液形成机制包括：胸膜血管及淋巴管被肿瘤阻塞，腔内液体回流受阻；肿瘤侵犯及炎症导致血管通透性增加。此外，近年来研究发现VEGF等因子在恶性胸腔积液形成过程中也发挥重要作用。VEGF在多种肿瘤组织、血清及浆膜腔积液中存在高表达现象，且与患者预后不良存在密切关系[9-10]。国外研究[11]表明, VEGF可通过刺激新生血管生成、增加血管通透性、促进腔内液体回流等机制促进恶性胸腔积液的生成。EGFR则可通过刺激上皮细胞分化，诱导c-fos、c-myc等肿瘤蛋白表达等途径促进VEGF分泌。

恩度在NSCLC、恶性黑色素瘤等治疗中已经获得广泛应用，可通过下调VEGF及其受体的表达发挥抗血管生成作用[12]。研究[13]表明，恩度联合顺铂可抑制荷瘤小鼠腹腔积液的生成，延长其生存期。涂建仁等[14]报道，恩度联合顺铂对晚期NSCLC胸腔积液的临床疗效显著，可改善患者生活质量。沈清等[15]得出相似的结论。一项Meta分析[16]表明，与顺铂单药比较，恩度联合顺铂腔内灌注治疗可恶性胸腔积液患者的临床疗效和生活质量，且不增加毒副作用。本研究结果表明，恩度联合顺铂腔内灌注治疗晚期NSCLC恶性胸腔积液可获得比顺铂单药更好的临床疗效，且不增加不良反应，与上述报道一致。同时，本研究还观察了CEA、SCC、NSE等血清肿瘤标志物水平的变化，结果表明观察组治疗后各指标水平均低于对照组，也证实了恩度联合顺铂方案的优势。此外，观察组治疗后积液中VEGF、EGFR水平显著低于对照组，也提示恩度可能是通过降低VEGF、EGFR水平发挥抗血管生成的作用，与李燕等[1]报道一致。

综上所述，与顺铂单药相比，恩度联合顺铂腔内灌注治疗可有效提高晚期SCLC恶性胸腔积液患者的临床疗效，降低积液内VEGF、EGFR及血清肿瘤标志物的水平，且不增加不良反应，值得临床推广。

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Influence of recombinant human endostatin combined with cisplatinum on VEGF, EGFR and tumor markers in patients with malignant pleural effusion

ZHENG Wei, KANG Jingbo, WEN Juyi, WANG Jing

(CenterforDiagnosisandTreatmentofTumors,NavyGeneralHospitalofPeople′sLiberationArmy,Beijing, 100048)

Objective To observe the clinical efficacy of intrapleural perfusion of recombinant human endostatin (Endostar) combined with cisplatinum in the treatment of malignant pleural effusion, and to explore its influence on the levels of serum vascular endothelial growth factor (VEGF), epidermal growth factor receptor (EGFR) and tumor markers. Methods A total of 92 patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) complicated with malignant pleural effusion were selected and randomly divided into observation group and control group, with 46 cases for each group. Both groups received drug administration after B ultrasound-oriented thoracocentesis full drainage. Control group was added with intrapleural effusion of cisplatinum 40 mg on 1st, 4st, 7stdays, and observation group was added with intrapleural effusion of Endostar 45 mg, 3 times as one course of treatment, for totally 2 courses. After 1-course of treatment, clinical efficacy was evaluated, rates of adverse reactions were recorded, and changes of levels of VEGF, EGFR and tumor markers in pleural effusion before and after treatment were compared between two groups, including carcinoembryonic antigen (CEA), squamous cell carcinoma antigen (SCC) and neuron-specific enolase (NSE). Results The total response rate was 86.96% in observation group, evidently higher than the 69.57% in control group (P<0.05). All indexes decreased after treatment in both groups, which decreased more significantly in observation group than those in control group (P<0.05 orP<0.01). However,

recombinant human endostatin; cisplatinum; malignant pleural effusion; vascular endothelial growth factor; epidermal growth factor receptor; tumor marker

2016-10-20

中国高校医学期刊临床专项资金(11525930)

康静波, E-mail: Kjbnet@163.com

R 561

A

1672-2353(2016)23-032-04

10.7619/jcmp.201623010

there was no significant difference between two groups in the rates of adverse reactions (P>0.05). Conclusion Compared with single cisplatinum, intrapleural perfusion of Endostar combined with cisplatinum can effectively increase the clinical efficacy and reduce the levels of pleural effusion VEGF,EGFR and serum tumor markers without increasing the adverse reactions in patients with malignant pleural effusion.