糖代谢与骨代谢相互作用的研究进展

田 路，李 丹，敬 华，

（1．安徽医科大学解放军306医院临床学院，北京100101；2．解放军306医院医学检验科，北京100101）

糖代谢与骨代谢相互作用的研究进展

田 路1，李 丹2，敬 华1，2

（1．安徽医科大学解放军306医院临床学院，北京100101；2．解放军306医院医学检验科，北京100101）

临床上糖尿病患者骨折风险明显升高，同时骨代谢异常的患者也往往伴随葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，近年来多方研究表明糖代谢与骨代谢之间存在复杂的相互作用，本文综述了二者之间相互作用的研究现状及相关进展。

糖代谢； 骨代谢； 相互作用

糖尿病可引起多器官系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管病变等并发症。新近研究表明，长期血糖水平增高对骨骼同样产生重要影响，临床上主要表现为糖尿病患者的骨折风险明显高于非糖尿病患者，与此同时，治疗后糖耐量未获纠正的糖尿病患者的骨折风险进一步增加。反过来，骨骼可通过释放生长因子等物质调节其他器官组织对胰岛素的敏感性，进而参与机体糖代谢水平的调节。近年来，国内外学者通过检测骨量、骨密度以及各种糖代谢、骨代谢指标，提出了糖代谢与骨代谢之间可能存在着多重紧密联系的假设，本文对新近发现的糖代谢与骨代谢之间存在相互作用的研究进行了综述。

1 糖代谢对机体骨代谢水平的调节

1．1 糖尿病患者的骨折风险明显增加

糖代谢对骨代谢的调节作用受到关注是从临床上发现糖尿病患者的骨折风险明显增加开始。Vestergard[1]在2007年首次将1型和2型糖尿病患者发生髋部骨折的相关报道进行了系统评价，得出两类糖尿病患者的骨折风险均显著高于同龄非糖尿病患者的结论。其中，1型糖尿病和2型糖尿病患者的骨折风险分别是非糖尿病患者的6．94倍和1．38倍，在已产生并发症的糖尿病患者中骨折风险进一步升高。除髋部骨折外，在包含其他部位骨折的研究中也存在相似的结论，Shah[2]报道在1型糖尿病患者中，发生骨折的风险是非糖尿病患者的3．16倍。这项包涵27300例的大样本系统评价研究证实发生骨折最常见的部位是髋部和椎骨，且存在性别差异：女性和男性发生骨折的风险分别为非糖尿病患者的4倍和2倍。新发糖尿病患者的骨折风险也明显升高，Rathmann[3]报道首次诊断2型糖尿病的患者在10年内发生骨折的风险是非糖尿病患者的1．36倍，其中髋部、椎骨和上肢部位的骨折风险均明显高于非糖尿病患者。

1．2 糖尿病患者骨折风险与骨密度的相关性

骨密度反映骨质的疏松程度，其降低往往伴随骨折风险的升高。自从人们发现糖尿病患者骨折风险明显升高之后，骨密度相关检查受到了临床医生的重视。骨密度是骨骼强度的重要指标，近年来双能X线吸收测定法、定量CT法和超声测定法被广泛的应用于评估骨骼矿物质密度。1型糖尿病患者在青春期后半段与同龄人相比表现出-0．76±1．29年的骨龄推迟，而前者骨密度的降低表现为全身性的，包括髋骨、椎骨、股骨和前臂骨骼[4-5]。但相似研究在2型糖尿病患者中得到的结论尚有争议，有学者通过双能X线吸收测定法（DXA）和高分辨率外周骨定量CT（HR-pQCT）发现，2型糖尿病患者与正常对照组的骨密度水平没有明显差异，仅在胫骨的皮质区稍有减低的倾向[6]，甚至有些学者发现2型糖尿病患者髋骨和椎骨的骨密度水平比正常人还高[1，7]。这种矛盾的现象可能与2型糖尿病患者骨骼微结构产生改变有关，尽管骨矿物质数量上丢失不明显，但骨骼在局部应力下的质量或强度已有所下降[8]。因此，尽快建立能够反映骨骼的质量和微结构变化的检测方法势在必行。

1．3 糖尿病患者骨代谢指标的改变

骨代谢指标可以精细地反映体内骨形成和骨吸收的稳态变化。近年来骨代谢指标从传统的血清钙、磷、碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶等扩展到总1型前胶原氨基端延长肽、β-胶原降解产物、N端骨钙素中分子片段等活性分子，多项研究逐步揭示了糖尿病患者体内骨代谢水平的细微改变。其中总1型前胶原氨基端延长肽和β-胶原特殊序列分别反映体内成骨细胞和破骨细胞的功能。骨钙素是骨基质中最重要的一种特异性非胶原蛋白，其代谢产物N端骨钙素中分子片段是骨钙素的氨基端大片段，可灵敏反映各种骨代谢紊乱中的骨转换率。Shu[6]报道2型糖尿病患者血清中总1型前胶原氨基端延长肽水平仅为非糖尿病患者的59．8%，而 N端骨钙素中分子片段仅为非糖尿病患者的72．6%，说明2型糖尿病患者的骨形成处于较低水平。Starup-Linde[9]综合评价了22篇相关研究的结论，发现糖尿病患者N端骨钙素中分子片段水平与β-胶原降解产物水平与非糖尿病患者有显著差异，而其他骨代谢标志物的差异无统计学意义。多项研究表明糖尿病患者的传统骨代谢生化标志物如血钙、磷、甲状旁腺激素、骨碱性磷酸酶等与正常人相比并没有表现出显著差异，可能与个体异质性有关[9]。相关性分析研究发现，2型糖尿病患者骨钙素水平与糖化血红蛋白成负相关，与胰岛 B细胞功能指数 HOMA-β成正相关，进一步证实糖尿病患者的骨代谢与糖代谢关系紧密[10-12]。

1．4 糖尿病影响骨代谢水平的分子机制

目前认为糖尿病影响骨代谢水平的分子机制可能与晚期糖基化终产物和胰岛素样生长因子1有关。

晚期糖基化终产物是蛋白质、脂质等生物大分子在非酶条件下自发与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的一组稳定共价化合物，长期高糖状态可以引起晚期糖基化终产物积聚在各个器官组织。戊糖素是晚期糖基化终产物的重要成员，积聚在骨基质中的戊糖素与2型糖尿病发生椎骨骨折的风险明显相关，同时戊糖素还是1型糖尿病发生骨折的独立危险因素[13-15]。因此推测，糖基化终产物可以对骨骼产生破坏作用。晚期糖基化终产物过度表达引起的糖尿病性骨质疏松症主要表现在骨吸收的增加，而非骨密度降低，由此说明，晚期糖基化终产物与其受体的相互作用可通过增加骨吸收来影响骨量的变化，这可与多数2型糖尿病患者骨密度未发生明显降低的结果互相印证[14]。

胰岛素样生长因子1是调节骨形成和骨转换的重要的骨生长因子，其基因多态性与骨密度和骨折风险明显相关[16-17]。研究表明，糖尿病患者胰岛素样生长因子1与胰岛素样生长因子结合蛋白水平与血糖受损程度和椎骨骨折的发生有关[18-19]。表明机体糖代谢异常影响骨代谢的机制可能由胰岛素样生长因子1及其结合蛋白共同参与完成。

2 骨代谢对机体糖代谢水平的调节

新近发现骨骼是一个内分泌器官，而且临床上糖代谢异常与骨代谢异常经常合并发生，因此骨代谢对糖代谢的调节作用逐渐成为国内外研究的热点。2003年Harada等[20]首次报道成骨细胞和破骨细胞分泌的活性分子对其他器官同样具有重要调节作用，随后Lee等[21]在《细胞》杂志上发表论文，报道骨钙素基因敲除的大鼠表现出β细胞减少、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，证实大鼠体内骨代谢与糖代谢之间联系紧密。动物实验和人体细胞研究的结果均提示骨代谢的状态可能通过某种骨代谢标志物作用于外周器官或组织，影响外周器官和组织对胰岛素的敏感性，进而对糖代谢产生调节作用，但在体内实验中尚未明确证实。目前认为骨代谢调节机体糖代谢的具体环节可能主要与维生素D和骨钙素有关。

2．1 维生素D参与机体糖代谢调节

维生素D是人体重要的微量营养素，其主要的生理作用是调节骨代谢和血清钙的含量。维生素D不仅可以通过影响肠和肾脏对钙、磷的吸收作用间接调节骨的形成，还能通过调节成骨细胞表面维生素D受体（VDR）的表达直接调控成骨细胞的分化和矿化[22]。

维生素D受体不仅表达在成骨细胞表面，它还广泛存在于皮肤、免疫细胞、结肠、胰腺和脉管系统，与靶器官或靶细胞的氧化损伤、炎症状态和慢性损伤有关[23]。胰岛β细胞表面维生素D受体的基因多态性决定了维生素D水平对胰岛β细胞作用的敏感性，进而可通过调节胰岛素分泌来影响糖尿病的发生发展[24-28]。同时有学者发现，维生素D受体存在于免疫细胞如抗原提呈细胞和活化T细胞表面，由于免疫系统在1型糖尿病患者胰岛β细胞的破坏中发挥了至关重要的作用，维生素D有可能直接通过自身免疫系统影响胰岛β细胞的功能[29-31]。

动物实验证明，对非肥胖性糖尿病大鼠的饮食中定期加入高剂量的维生素D可以阻止糖尿病的发生[32]。此结论在临床研究中也获得了支持，对维生素D缺乏的2型糖尿病患者联合补充钙和维生素D可以改善血糖和血脂状况[33-34]。多项研究表明，单纯用维生素D治疗的2型糖尿病病人，糖化血红蛋白含量明显下降，而且治疗后空腹血糖与体内维生素D含量成明显相关，胰岛素抵抗和全身炎症状态均有下降[35-37]。

维生素D对糖尿病的预后也有影响。动物实验表明补充维生素D对大鼠糖尿病模型的视网膜病变具有一定的保护作用，这一作用可能是通过抑制视网膜上血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-β（TGF-β）的表达来实现的[38]。而2型糖尿病患者通过补充维生素D，不仅维生素D的状态得到改善，TNF-α、IL-6、hsCRP、血清淀粉样蛋白A（SAA）和IL-10等反应炎症状态的因子也得以下降[39]。在不久的将来，补充维生素D或可成为改善糖尿病预后的重要治疗手段。

2．2 骨钙素参与机体糖代谢调节

骨钙素是骨形成过程中由成骨细胞特异性合成的非胶原蛋白，是反映骨转换率的一个指标。人们首先在研究大鼠能量代谢的基因表达时发现自发型糖尿病大鼠的骨钙素表达下降，同时胰岛素受体表达下降[40]。进一步研究表明敲除骨钙素基因的小鼠表现出肥胖和糖耐量减低[21]，由此说明骨钙素可以促进胰岛素释放、提高胰岛素敏感性、促进胰岛细胞的增殖和分泌从而阻止实验动物肥胖和糖尿病进展。

骨钙素参与调节机体糖代谢的具体过程可能有Esp基因参与其中。Esp基因是由成骨细胞和支持细胞表达的基因，它通过编码受体样蛋白质酪氨酸磷酸酶（OST-PTP）来调控骨钙素的羧化程度。研究发现敲除Esp基因的小鼠胰岛β细胞增殖增加，胰岛素释放和敏感性增加，进而引起高胰岛素血症和低血糖，由此说明，Esp基因编码的OST-PTP可通过调控骨钙素的羧化程度来影响糖代谢，提高胰岛素的含量和敏感性。进一步动物实验发现，局部破坏小鼠的成骨细胞同样可以引起低胰岛素血症、高血糖、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗[41]。而给小鼠补充骨钙素后，葡萄糖不耐受获得改善，并恢复到正常的血糖和胰岛素水平，可见成骨细胞分泌的骨钙素对维持葡萄糖稳态至关重要。

目前骨钙素调节糖代谢的具体分子机制尚未明确。有学者发现2型糖尿病患者血清骨钙素含量与脂联素呈明显正相关，进而猜测，骨钙素对血糖的调节可能是诱导分泌脂联素来实现的[42]。也有学者认为，在小鼠体内未羧化的骨钙素可以促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）从肠道释放，而未羧化骨钙素对胰岛素释放的刺激作用很大程度上受GLP-1调节[43]。还有学者认为骨钙素是通过NF-κB信号通路来减弱内质网应激，修复受损的胰岛素敏感性[44]。还有学者认为骨钙素是通过直接提高脂肪细胞和肌细胞的葡萄糖运输来提高胰岛素的敏感性[45]。众多机制中有关G蛋白偶联受体C家族6组A（GPRC6A）的研究进行的较为深入，认为骨钙素对糖代谢的调节过程中GPRC6A是关键环节[46-49]。GPRC6A是一种阳离子和氨基酸敏感受体，也是G蛋白偶联受体，它表达于肝脏、骨骼肌、胰岛β细胞等多种器官，敲除GPRC6A基因的小鼠可以表现与骨钙素基因敲除小鼠同样的症状，葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，因此，或许骨钙素是通过GPRC6A的作用来进行血糖调节。但有学者认为，由于物族差异，人体中骨钙素对糖代谢的调节并没有像在小鼠体内一样特异[50]。还需要进一步深入研究骨钙素对人体糖代谢的调节作用。

3 总结与展望

一方面，临床上糖代谢异常和骨代谢异常合并发生十分常见，而FRAX等使用较为广泛的骨折风险评估工具只将骨密度放在诸多风险评估因素的首要地位。2型糖尿病患者在骨密度未发生明显减低甚至有所升高的情况下骨折风险却明显升高，提示患者骨骼的细微结构和质量在骨折发生的风险评估中同样处于重要地位。尽早发现能够灵敏反映骨骼细微结构和质量的检验指标或检查手段将有助于控制糖代谢异常患者的骨折风险。另一方面，现已发现维生素D和骨钙素及其上下游信号分子在机体糖代谢途径的不同环节中均可发挥重要的调节作用。进一步揭示骨代谢途径中的活性分子调节机体糖代谢水平的具体环节可为明确糖尿病等糖代谢异常疾病的发病机制提供理论依据，进而辅助临床寻找更为科学合理的治疗方案。

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（潘子昂编辑）

Research Status and Progress of Interaction Between Bone and Glucose Metabolism

TIAN Lu，LI Dan，JING Hua
（Department of Clinical Laboratory，The 306thHospital of PLA，Beijing 100101，China）

The risk of bone fracture is significantly increased in patients with diabetes mellitus，and the abnormalities of bone metabolism are also accompanied by glucose intolerance and insulin resistance．In recent years，many studies show that there is a complex interaction between bone and glucose metabolism．This paper summarized the research status and progress of interaction between bone and glucose metabolism．

Bone metabolism； Glucose metabolism； interaction

10．11748／bjmy．issn．1006－1703．2016．03．030

2015-09-28；

2015-11-16

敬华。E-mail：jinghua6379＠163．com