IgG4相关性疾病的研究进展

张晓炜，刘 暘

（内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科，内蒙古呼和浩特010050）

IgG4相关性疾病的研究进展

张晓炜1，刘 暘2

（内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科，内蒙古呼和浩特010050）

IgG4相关性疾病是一个新的独立疾病，临床表现复杂多样，可以浸润多种器官，出现器官弥漫性肿胀或局部肿块形成，病理可见IgG4＋浆细胞为主的淋巴浆细胞浸润、闭塞性静脉炎、组织席纹状纤维化改变，血清IgG4浓度升高。此病多见于老年男性，对类固醇激素反应敏感。临床常见的受累器官有：浸润唾液腺、泪腺的米库利兹病，浸润下颌下腺的Küttner肿瘤，Riedel’s甲状腺炎，腹膜后纤维化，自身免疫性胰腺炎1型等全身多系统疾病。本文从概念，流行病学概况、发病机制，病理特征，临床表现，诊断和治疗作一综述。

IgG4相关性疾病； 自身免疫性胰腺炎1型； 硬化性胆管炎； 米库利兹病

IgG4相关性疾病作为一个全新的临床疾病独立分型，曾经过多次被命名，直到2011年，日本学者在国际会议上提议统一命名为 IgG4-related disease（IgG4-RD[1]）。日本研究组通过多中心研究发现[2]，整个日本IgG4-RD发病率为0．28／100000～1．08／100000，平均发病年龄为58岁，且男女比例3∶1。因该病临床表现多样，早期可无特异性表现，且流行病学研究资料甚少，很难确定患者的数量及发病率。到目前为止，人们对该疾病的认识度低，病因及发病机制仍不明确，故没有一个统一的诊断标准。近几年，该病越来越受关注，作者通过阅读大量文献，做此综述，希望能对临床诊断及治疗提供帮助。

1 发病机制

IgG4作为IgG的一个亚型，占不到总抗体的5%[3]，在结构和功能上不同于其他抗体。IgG4分子的重链间二硫键弱于其他IgG亚类，有半抗体交换反应[4]，因此对免疫系统的激活作用较弱。IgG4恒定结构域的氨基酸差异导致其对IgG4受体的C1q和Fc段结合相对较弱，不激活补体经典途径，以至于在某些情况下，解离和随机重组，其结果是各种抗体不能与抗原结合，从而失去形成免疫复合物的能力[5]。IgG4-RD产生的基础是抗原暴露致免疫失衡和自身抗体的形成，主要是Th2细胞和Treg细胞介导的免疫反应。其中Th2和Treg免疫反应增强，Treg细胞产生的TGF-β可促进纤维化；Th2细胞产生的IL-4／IL-13使B细胞向产生IgG4和IgE的类型转换；Th2和Treg细胞产生的IL-10倾向于IgG4类型的转换[6]。参与浸润受累组织的病原体最终诱导Th2免疫系统激活和外周Treg反应，形成正反馈，有利于IgG4产生和纤维化，导致疾病进展。而IgE转换的B细胞被大量的淘汰。

有研究者曾在IgG4-RD患者的血清中可以检测到一些自身抗体，这些抗体虽然不是诊断疾病的标志性抗体，但它们在结构上与受累器官的某种抗体有同源性，特别是乳铁蛋白抗体，碳酸酐酶II和IV，胰腺分泌的胰蛋白酶抑制剂（PSTI）、淀粉酶、热休克蛋白和纤溶酶原结合蛋白均可以检测到同源性抗体，主要是IgG型的类型1。打破免疫耐受一个重要的概念是“分子模拟”，Okazaki等[7]提出了IgG4相关疾病的发展，就是分子模拟和遗传易感性。病原菌与宿主有共同的抗原表位，因此通过分子模拟可以诱发产生异常的免疫应答，引起一个持续的炎症刺激和组织损伤：如碳酸酐酶II和幽门螺杆菌纤溶酶原结合蛋白显示与人体蛋白有同源性，故有学者认为幽门螺杆菌感染可以参与IgG4相关疾病的发病。日本曾有研究[8]对40例自身免疫性胰腺炎（AIP）患者和201例健康对照组进行基因组学分析，发现人类白细胞分化抗原（HLA）血清型DRB1* 0405和DQB1*0401表达频率显著升高，该基因增加了疾病的易感性。韩国的一项研究发现[9]，HLADRB1*0701和 DQB1*0202亦增加了该疾病的易感性。台湾的一项研究报道[10]，在中国患者中CTLA-4 49A多态性和-318C／＋49A／CT60G单倍体与AIP相关。Kochi等[11]发现FCRL（Fcreceptorlike）基因与Fcγ受体基因在结构上有高度的同源性。FCRL3多态性与多种自身免疫性疾病相关。而Umemura等[12]发现AIP与FCRL3 110A／A基因型相关，且该易感基因的数目与患者血清IgG4的水平呈正相关。

2 要重点关注的疾病

2．1 Mikulicz病（MD）

1953年，Morgan等[13]观察了18例IgG4-RD的MD患者，发现MD重要的特征之一是肿大的泪腺、下颌下腺、腮腺，且这些组织被大量单核细胞浸润，总结出病理特征与干燥综合征（舍格伦综合征SS）相似，故被认为MD是SS的一个亚型。从那以后，MD很少被西方所关注。因大部分MD病例都发生在日本，日本学者做了很多研究，总结出了MD与SS的区别：首先，从性别来说，MD男女均可发病，而SS更多倾向于中年女性；其次，MD患者口干、眼干表现轻微，SS反之；第三，MD很少发生肿胀的泪腺、下颌下腺、腮腺，但易出现相关并发症，如自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎、过敏性鼻炎，和／或喘息性支气管炎，而SS重要特征是腺体肿大；第四，MD与SS相比，很少会出现抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体，也很少会出现类风湿因子阳性，但可以检测到高浓度的IgG4和IgE；第五，MD比起SS对激素治疗反应更敏感[14]；最后，从组织病理学上说，MD和SS虽说都是淋巴细胞浸润，但MD以IgG4＋浆细胞浸润更明显，组化IgG4＋／IgG＋浆细胞比例＞40%，且更倾向于形成淋巴滤泡，却几乎不浸润破坏腺管，因此组织结构较为完整，故口干、眼干症状轻微。研究显示，MD为多克隆浆细胞增殖，可见κ和λ轻链杂交阳性率相近。因此，MD与SS虽然浸润相同的器官，但仍有很明显差别[14-21]。

2．2 眼眶视神经鞘脑膜瘤（ONSM）

ONSM多见于中年妇女，比例接近61%[22]，临床表现为患侧视力丧失，瞳孔传入缺陷，色觉障碍，视野缺损，眼球突出，视神经乳头水肿，运动障碍，疼痛和下眼睑水肿[23]。ONSM的诊断很大程度上依赖于影像学表现[24]，但易与神经胶质瘤相混淆[25]。彩超及CT仍是广泛采用的检查手段，但对于复杂病例仍很难鉴别，近几年随着核磁脂肪抑制序列的使用和钆喷酸葡甲胺盐造影剂（Gd-DTPA）增强对比，提高了诊断的正确率，T1加权像（T1WI）可见病灶呈低信号或轻度中等信号影，而T2加权像（T2WI）呈高信号或中等信号影。治疗可采用放疗、手术、放疗与手术结合。如果肿瘤组织不断扩大，那么最优治疗仍考虑先放疗。Kazuki等[26]曾提出，框周炎性假瘤是自身硬化性框周炎的IgG4相关性疾病中的一种，即使IgG是正常的，但进一步追查血清IgG4浓度仍是升高的。

2．3 自身免疫性胰腺炎（AIP）

AIP是慢性胰腺炎的特殊类型，AIP患者血清IgG4浓度较高，故又名为IgG4相关性疾病。Hamano等[27]观察了20例AIP患者，发现血清IgG4浓度均明显升高，经过激素治疗IgG4显著下降。对于AIP患者来说，即使IgG是正常的，但IgG4浓度也是升高的[28]，且血清IgG4水平较正常上限高出2或3倍[29-35]诊断AIP准确性为97%，敏感性为95%，特异性为97%。AIP发病机制目前不明，仍考虑与机体免疫功能异常有关。近来研究显示，AIP有两种不同亚型，叫做1型和2型[36]，其中1型属于IgG4-RD的疾病谱。1型主要特征为起病相对缓慢，腹部症状轻，很少有像急性胰腺炎的体征，偶发黄疸；血清γ球蛋白、IgG和／或IgG4浓度升高，可检测到抗乳铁蛋白抗体（ALF）、抗碳酸酐酶Ⅱ抗体（ACA-Ⅱ）和抗核抗体（ANA）等自身抗体；CT可见胰腺弥漫性肿大，且边缘密度低，ERCP显示胰管较规则；从病理组织学分析，Hamano等[37]曾指出：AIP患者胰腺肿大或浆细胞浸润及胰腺组织纤维化，免疫组化提示浸润的细胞主要为IgG4＋浆细胞和CD4＋或CD8＋T淋巴细胞，偶尔可见胰腺周围损害，如硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎、肺肾的炎性假瘤等。AIP在临床上与胰腺癌和慢性非酒精性胰腺炎很难相鉴别，IgG4检测在此发挥重要作用。Hirano等[38]指出：94%的AIP患者血清IgG4浓度＞1．35g／L，除原发性胆汁性肝硬化（36%）外，其他胰腺或胆道疾病均在正常范围。我们临床可见，对于自身免疫性胰腺炎伴发阻塞性黄疸的中老年男性患者，对激素治疗反应较敏感；而对于慢性非酒精性胰腺炎，应行手术切除治疗。

2．4 IgG4相关的胆管炎（IAC）

IAC行CT或超声内镜可见典型的特征，如同心壁增厚，节段性或长导管狭窄和狭窄前扩张。IAC患者行内镜逆行胰胆管造影或磁共振胆胰管成像诊断时，受累软组织显示延迟对比度增强。根据胆管狭窄的位置，可分为四种不同的类型[39]：1型，位于胆总管下端；2型，弥漫分布于肝内和外胆管；3型，在肝门部胆管和胆总管下端狭窄；4型，仅位于肝门。其中2型IAC与胰腺癌或其他胰胆管疾病难以鉴别[40]，且与原发性硬化性胆管炎（PSC）经内镜逆行性胰胆管造影（ERCP）相似，常累及肝外胆管，影像学上较难区分，但IAC血清中IgG4水平升高，胆管与肝组织中可见大量IgG4＋浆细胞浸润，激素治疗效果好。

2．5 IgG相关性肾病

对IgG4相关性疾病来说，肾脏是易被侵犯的器官，其病理特征主要表现为肾小管肾炎，纤维化，并有大量IgG4＋浆细胞浸润。最近，Saeki等[41]曾做了23例IgG4相关性肾小管肾炎的病例研究，发现其与IgG4相关的自身免疫性胰腺炎病理特征相似，血清中可检测到高浓度的IgG4和IgE，低补体血症，并有大量的IgG4＋浆细胞浸润。IgG4相关的肾脏疾病被看作是实质性损害，更多表现为肾皮质受累，CT增强后显示病灶呈低密度，需要与肾脏来源的肿瘤性疾病相鉴别，通过核磁易加以区分。

2．6 IgG4相关的腹膜后纤维化

IgG4相关的腹膜后纤维化也称为morbus Ormond，Ormond病。该病炎性纤维组织增生包绕腹主动脉、髂动脉，甚至延伸至腹膜后腔包绕临近组织，压迫其包绕器官进而引起一系列临床症状。手术切除的肿块行病理活检提示存在大量IgG4＋浆细胞，被认为是IgG4相关性腹膜后纤维化。沈珊珊等[42]通过对26例腹膜后纤维化病例回顾性研究分析认为，该病临床表现为腰背痛、腹痛、肾盂积水、发热、双下肢浮肿、体重下降、黄疸等症状，亦可合并自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、类风湿关节炎、食物或药物过敏史，实验室检查示肿瘤标志物均在正常范围，外周血IgG4浓度不同程度增加。影像学腹部CT可见脊柱旁边界、腹膜后不规则软组织肿块影，与周围肌肉等密度；增强CT可显示不同程度强化；局部病变核磁显示T1加权像（T1WI）信号稳定，呈等、低信号，T2加权像（T2WI）多变，呈高信号或低信号；PET-CT见不均匀样或小片状18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）较高摄取，呈放射性浓聚。该病确诊主要依靠组织病理检查和免疫组化IgG4染色。该病治疗主要依靠激素，可联合免疫抑制剂。

3 病理特征

该病确诊主要依靠组织病理检查和免疫组化IgG4染色，此为诊断的金标准。镜下通常在腺体器官的周围组织中可见密集淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化、闭塞性静脉炎。IgG4＋浆细胞的数量是诊断必需的，IgG4＋浆细胞＞10个／HP（或IgG4＋浆细胞占浆细胞总数的比例＞40%）方可诊断为IgG相关性疾病[43]。

4 诊断

通过大量文献回顾性研究，对IgG4-RD诊断有了更深的认识。诊断该病条件：实验室检查可表现为血嗜酸细胞升高，炎性指标、免疫球蛋白 IgG和总IgE水平升高，最特征性的改变为血清IgG4浓度显著升高（≥135mg／dL）；影像学检查对诊断很重要，可发现不同受累部位脏器肿大或压迫的表现；组织病理学显示：大量的淋巴细胞浸润，形成淋巴滤泡，且IgG4＋浆细胞浸润，伴组织纤维化和硬化及闭塞性静脉炎。临床中如遇到病因不明的血IgE或嗜酸细胞增多、高免疫球蛋白血症、低补体血症或免疫复合物升高，可进一步行镓扫描或FDG-PET，呈高摄取放射性浓聚，提示需考虑IgG4-RD。当然，组织病理学是其诊断的金标准。

目前国际公认的诊断标准是日本近期发表的IgG4-RD诊断指南[44]，指南包括三个分类标准：①1个或多个脏器的特征性的弥漫性肿胀或团块状病变；②血清IgG4浓度≥135mg／dL；③组织病理可见密集淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化、闭塞性静脉炎，且IgG4＋浆细胞＞10个／HP（或IgG4＋浆细胞占浆细胞总数的比例＞40%）。确定诊断：①＋②＋③；很可能诊断：①＋③；可能诊断：①＋②。诊断时要特别注意：①要除外包括干燥综合征、原发性硬化性胆管炎、多中心Castleman病、炎症性肠病、结节病、淋巴瘤等，有时鉴别很困难，需要活检以明确[45]；②若符合器官特异性的IgG4-RD，如自身免疫性胰腺炎类型1、腹膜后纤维化、IgG4相关的肾病等，即使不满足分类诊断标准亦可诊断。值得注意的是，AIP的国际共识诊断标准是血清IgG4浓度超过正常水平的两倍。

5 治疗

IgG4-RD治疗的目的在于抑制异常免疫应答，阻止病理性纤维化和脏器功能损伤。虽然目前对疾病认识深度不够，且各地方治疗标准不同，但通过大量阅读文献发现，此病起病隐匿，病情进展缓慢，对激素治疗反应好，有效率近100%[46]。因此，激素被大家公认为是该病的标准用药。美国治疗方案为甲基强的松龙40～80mg／日，共4周，此后逐渐减停[47]。日本治疗AIP1型指南中推荐甲基强的松龙0．6mg／kg／日，共2～4周，此后改为口服剂量每2周减5mg，以2．5～5mg／日维持3年[48]。在日本的一项研究显示，82%的AIP1型患者使用类固醇激素维持治疗，3年内仅有24%的患者复发[49]，而在梅奥诊所的研究中无激素维持治疗有47%复发[50]，这表明低剂量的类固醇激素维持治疗可以减少复发的风险。Khosroshahi等[50]和Hart等[47]研究表明，免疫调节剂（硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，霉酚酸酯等）和嵌合抗CD20单克隆抗体如利妥昔单抗，是治疗难治性IgG4相关疾病的理想选择。Wallace等[51]做了125例IgG4-RD患者的临床病理研究，发现61%是男性，但是针对性别来说没有显著差异，而是与疾病严重性、器官浸润程度、血清IgG4浓度水平、低补体血症、升高的嗜酸细胞绝对计数和IgE水平有关。所有研究对象经活组织检查证实，近50%的患者血清IgG4浓度是正常的，但是发现升高的血清IgG4浓度与疾病的炎性程度成正比，IgG4＋浆细胞浸润与疾病活动性有密切关联。掌握这一规律，对于激素的剂量及免疫抑制剂的选择上我们有了进一步的参考。对于没有治疗的IgG4-RD患者，往往会进展至各器官，造成器官功能衰竭而死亡。

6 总结

综上所述，IgG4相关性疾病是一种新进提出的临床概念，包括我们已知的Mikulicz病、自身免疫性胰腺炎1型、腹膜后纤维化、硬化性胆管炎、IgG4相关性肾炎等，通常表现为器官弥漫性肿胀或肿块形成，症状随浸润的器官不同而不同。诊断是通过典型的器官浸润，血清IgG4浓度升高和组织病理学。然而，对具有相似临床表现的疾病，如恶性淋巴瘤、干燥综合征、结节病、韦格纳肉芽肿及Castleman病，需要进一步鉴别，加以排除。一旦确诊，类固醇激素是治疗的首选，通常会导致缓解，可有效缓解病情。

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（张增武编辑）

Progress of IgG4-related Systemic Disease

ZHANG Xiao-wei，LIU Yang
（Department of Rheumatology，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Huhhot 010050，China）

IgG4-related systemic disease（IgG4-RD）is a newly novel clinical disease entity，multiorgan involvement，which shows organ enlargement or nodular／hyperplastic lesions in various organs concurrently or metachronously．Pathological features diffuse organ swelling or focal mass formation，obliterative phlebitis，whirlshaped fibrosis with a lymphoplasmacytic infiltrate rich in IgG4-bearing plasma cells，as well as elevated levels of serum IgG4．It responds well to steroid treatment and is mostly diagnosed in elderly men．Well-known syndromes like Mikulicz’s disease of the salivary or lacrimal gland，Küttner’s tumour of the submandibular gland，Riedel’s thyroiditis，or retroperitoneal fibrosis and autoimmune pancreatitis type 1 are now regarded to be manifestations of this systemic disease．This article summarized the concept，an overview of the epidemiology，pathogenesis characteristics，clinical presentation，proposed diagnostic approaches and treatment options．

IgG4-related disease； Autoimmune pancreatitis type 1； Sclerosing cholangitis；Mikulicz’s disease

10．11748／bjmy．issn．1006－1703．2016．03．029

2016-01-24；

2016-02-20

张晓炜（1983—）女，内蒙古医科大学2013级在读研究生。研究方向：风湿免疫学。E-mail：zhangxiaoweixw＠126．com

刘暘（1966—）女，医学博士，硕士生导师，教授兼主任医师，从事风湿免疫。E-mail：19922500＠sina．com