HIV gp120致心脑血管病分子机制

高　锐(综述)，方秋娟，叶寒辉(审校)



HIV gp120致心脑血管病分子机制

高锐1(综述)，方秋娟1，叶寒辉2(审校)

获得性免疫缺陷综合征；人类免疫缺陷病毒；人类免疫缺陷病毒包膜糖蛋白gp120；心脑血管病；分子机制

随着艾滋病(获得性免疫缺陷综合征，AIDS)高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的推广应用，AIDS患者生命质量不断提高，但是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染及AIDS相关的心脑血管病却相继增加，成为AIDS患者死亡的重要威胁。近来研究表明，HIV本身可致心脑血管病，其中HIV包膜糖蛋白gp120(HIV gp120)具有致病性，对HIV/AIDS性心脑血管病发生发展起潜在作用。笔者综述HIV gp120介导心脑血管病分子机制，以期为防治HIV/AIDS性心脑血管病提供新的分子靶点和理论认识。

1　HIV gp120致心脑血管损伤

AIDS是机体感染HIV导致免疫功能缺陷，它以机会性感染和恶性肿瘤为主要表现。当前，随着HAART广泛应用，AIDS患者生存期延长，HIV/AIDS性心脑血管病如HIV性神经系统功能障碍(HAND)、心肌病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺动脉高压(PH)、动脉粥样硬化逐渐增加，其发病机制尚不清楚，通常认为是多因素如机会性感染、卡波西肉瘤、HAART药物毒性等综合作用的结果[1]。探索HIV致心脑血管病变分子机制表明，HIV本身可造成心脑血管损伤，其中HIV gp120对心脑血管致病性研究较多。

HIV gp120可与CD4+及HIV辅助受体CCR5、CXCR4、NMDAR结合，介导HIV入侵损伤细胞[2]。表达CD4+的细胞主要有T淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞、小胶质细胞等，它们均可受到HIV攻击。而心脑血管中的心肌细胞、血管内皮细胞、神经元细胞及神经胶质细胞不表达CD4+，因此认为，HIV对非CD4+细胞损伤是间接作用的结果。研究表明，除完整的HIV有致病性外，HIV gp120也有致病性[3]。HIV/AIDS患者体内，HIV感染的细胞可分泌HIV gp120，此外HIV gp120也可自发或与CD4+分子结合后从HIV脱落进入血液循环。游离的HIV gp120可与心肌细胞、神经细胞、血管内皮细胞的CCR5、CXCR4、NMDAR等HIV辅助受体结合，介导HIV gp120对心脑血管细胞损伤，引发心脑血管病变[4-6]。

2　HIV gp120致心肌病及其分子机制

2.1HIV/AIDS性心肌病HIV/AIDS常伴心肌病变。Anderson等对71例AIDS尸检发现，心肌炎占52%、扩张性心肌病(DCM)占10%[7]；岳云璇分析42 例HIV/AIDS患者发现，心律失常占50%，感染性心内膜炎占4.8%,心包积液占2.4%，DCM合并心功能不全占14.3%[8]。沈芳等比较AIDS与健康体检者的ECG显示，133 例AIDS患者中ECG正常者占50%、异常者占50%，在异常者中，以心肌缺血、Q-T延长、窦性心动过速多见；而100例健康体检者中，ECG正常者占78%，异常者占22%，异常者中以窦性心动过缓、窦性心律不齐、心肌缺血多见[9]。这些临床观察表明，HIV/AIDS常引起心肌病变。

HIV/AIDS性心脏病发病机制尚不清楚。深入研究表明，HIV本身可致心肌病变。Anderson等对71例AIDS患者尸检发现，多数(81%)伴心肌炎的AIDS患者并无其他机会性感染[7]；Herskowitz对64例HIV感染合并心功能失调患者进行群组研究，也无合并机会性感染或存在其它致心脏病的危险因素[10]；Fang等报道，表达HIV tat的转基因小鼠呈现扩张性心肌病[11]。这些都提示HIV本身可致心脏病变。

2.2HIV gp120致心肌病分子机制

2.2.1CXCR4介导HIV gp120致心肌细胞功能障碍研究表明，HIV gp120通过CXCR4-p38MAPK-iPLA2-Troponin I信号通路介导心肌细胞功能障碍。Kan等报道，HIV gp120可激活p38MAP激酶介导IL-1β诱导的新生大鼠心肌细胞iNOS mRNA表达、iNOS蛋白和NO生成增多[12]；进一步研究发现，HIV gp120对成年大鼠心室肌细胞(ARVM)初始10 min呈钙依赖正性变力效应，之后至少持续2 h负性变力效应是非钙依赖，p38MAP激酶阻滞剂可逆转HIV gp120对ARVM负性变力作用，而HIV gp120作用20 min ARVM p38MAP激酶及下游底物AFT-2磷酸化时相与HIV gp120负性变力效应一致，p38MAP激酶阻滞剂可抑制p38MAP激酶对ATF-2磷酸化,认为HIV gp120通过激活p38MAP激酶介导对ARVM负性变力作用[13]。进一步探讨其分子机制发现，HIV gp120可激活iPLA2，时相与HIV gp120心肌负性变力效应的一致；iPLA2抑制剂可阻断HIV gp120的ARVM负性变力效应；p38MAP激酶阻滞剂可阻断HIV gp120诱导的iPLA2激活及ATF-2磷酸化；而iPLA2抑制剂对ATF-2磷酸化无影响,认为p38MAP激酶先于iPLA2激活。此外,HIV gp120可磷酸化ARVM Troponin I，该效应可被p38MAP激酶抑制剂及iPLA2抑制剂阻断，认为HIV gp120可磷酸化p38MAP激酶，继而激活iPLA2引起Troponin I磷酸化介导对心肌的负性变力效应[6]。Yua等报道，CXCR4抑制剂(AMD3100)可抑制HIV gp120引起的ARVM p38MAP激酶和Troponin I的磷酸化，支持HIV gp120通过CXCR4介导对心肌细胞功能抑制[14]。Berzingi等报道,p38MAP激酶抑制剂可防止HIV gp120引起的大鼠在体心脏舒张功能失调[15]。

2.2.2CCR5介导HIV对心肌细胞损伤作用Kelly等研究发现，心肌细胞CCR5介导HIV对心肌损伤效应[4]。猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的恒河猴心脏超声心动图检查显示舒张功能失调；CCR5抑制剂可降低SIV感染的恒河猴心肌SIV RNA水平，保护心脏功能；恒河猴心肌细胞免疫双染共聚焦检查显示有CCR5表达；CCR5激动剂诱导心肌细胞非钙依赖的收缩功能抑制，可被CCR5抑制剂逆转，提示心肌细胞表达CCR5，介导HIV对心肌梗死细胞损伤。Montecucco等研究表明，CCR5激动剂CCL5与心肌细胞CCR5受体结合，引发心梗后左心功能不全；而CCL5单克隆抗体可降低巨噬细胞浸润，减小心肌梗死面积，减轻左心功能不全，也支持CCR5激活可造成心肌损伤[16]。但CCR5在介导HIV gp120对心肌细胞影响尚未见报道。由于HIV感染早期，体内HIV大部分是CCR5嗜性，少部分是CXCR4嗜性。因此，进一步探讨CCR5介导HIV性心肌病的分子机制，对于及早防范HIV性心肌病具有重要的理论和实践价值。

2.3N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)介导HIV gp120对心肌细胞损伤作用NMDAR是中枢神经系统重要受体，心肌、肾脏、胃以及胰腺细胞等均有表达[17]。Meng等研究显示，NMDAR阻断剂MK801可明显降低HIV gp120引起H9c2心肌细胞自噬相关蛋白ATG7、Beclin 1、LAMP1和LC3表达升高，而CXCR4阻断剂AMD3100对其无影响[18]，提示HIV gp120可通过NMDAR介导心肌细胞自噬，造成心肌细胞凋亡。

3　HIV gp120致冠心病及其分子机制

冠心病是心肌梗死最主要病理原因。多国多中心临床观察证实，HIV/AIDS患者冠心病发病率高于非HIV/AIDS人群[19]。Fuxhs等观察3 829名HIV/AIDS患者发现，其冠心病风险明显高于非HIV感染者[20]。通常认为，HIV感染者冠心病高风险与HIV本身、HAART药物及高血压、糖尿病、高胆固醇血症等传统心血管病风险因素有关。

血管内皮细胞损伤是冠心病发生的病理机制之一。虽然血管内皮细胞不表达CD4+，但表达HIV辅助受体CCR5、CXCR4。Schecter等报道，HIV gp120可损伤血管内皮，并通过CXCR4、CCR5介导增加血管平滑肌组织因子表达[21]。Louboutin等研究表明，HIV gp120可引起血管内皮细胞凋亡[22]。这些研究均提示HIV gp120参与冠心病发生发展。

4　HIV gp120致PH分子机制

PH是一种严重疾病，症状无特异性，包括呼吸困难、晕厥、疲劳、胸痛和干咳；慢性PH可引起右心室肥厚、右心衰竭、肺心病甚至死亡。研究表明，HIV/AIDS患者PH发病率约0.5%～1.0%,而当前广泛应用的HAART未能降低HIV/AIDS患者PH发生率[23]。肺动脉平滑肌细胞增生是肺动脉阻力增高的病理学基础，缺氧、炎性因子等都可引起肺动脉平滑肌细胞增生[24]。Gambaryan等研究表明，CXCR4介导动脉平滑肌细胞增生，HIV gp120可促进神经细胞释放IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等炎性因子[25-27]，提示HIV gp120是介导HIV性pH的潜在因素。

5　HIV gp120致脑损伤及其分子机制

5.1HIV gp120致血脑屏障损伤血脑屏障维持神经细胞环境稳定，对防止血液中有害物质侵入脑内有重要意义。HIV性痴呆(HAD)患者中枢神经系统发现血清蛋白；动物研究表明，HIV gp120增加脑血管通透性，损伤血脑屏障[28]，提示HIV感染造成血脑屏障损伤。研究HIV gp120致血脑屏障损伤机制发现，HIV gp120可通过CCR5介导，促进人脑微血管内皮细胞释放Ca2+，细胞骨架收缩，增加血管通透性[29]；HIV gp120诱导血管内皮凋亡，增加基质金属蛋白酶2(MMP2)和基质金属蛋白酶9(MMP9)合成[30-31]，使血管基质有活性的层黏连蛋白减少，血管基膜结构破坏，脑血管渗出增加；HIV gp120可造成大脑微血管数量减少[28],说明HIV gp120可通过多种途径破坏血脑屏障。

5.2HIV gp120致神经细胞损伤分子机制中枢神经细胞表达CCR5、CXCR4等HIV辅助受体。研究HAD的分子机制发现，HIV gp120通过神经细胞CCR5、CXCR4受体介导，可激活细胞内多种信号通路，引起细胞毒因子合成和释放增多，损伤神经组织细胞，影响神经系统正常生理功能[32]。其中HIV gp120通过CXCR4介导激活p38MAPK信号通路引起神经细胞毒性反应[5]；影响神经细胞氧化应激水平，造成氧化系统和抗氧化系统失衡[33]；增加神经细胞释放IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等促炎性因子[27]，造成神经细胞损伤。

笔者认为，随着HAART广泛应用，HIV/AIDS患者生存期延长，HIV/AIDS性心脑血管病相继增加已成为HIV/AIDS患者死亡的主要风险因素。认识HIV/AIDS性心脑血管病发病机制，对于有效预防、诊断和治疗HIV/AIDS性心脑血管疾病具有重要的理论和临床实践指导意义。探索HIV gp120致心脑血管病分子机制，有助于为防治HIV/AIDS性心脑血管病提供新的分子靶点。

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(编辑:常志卫)

2015-11-12

福建省自然科学基金(2014J01329)，福建医科大学教授学术发展基金(JS14004)

福建医科大学1.基础医学院 生理学与病理生理学学系，心血管科学中心，福州350108；2.附属传染病医院，福州350025

高锐(1988-),男，福建医科大学2013级硕士研究生

方秋娟.Email:1143889484@qq.com

R331.3; R341; R341.32; R392.11; R512.91; R977.6

A

1672-4194(2016)04-0277-04