阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者左心室质量指数的相关因素分析

吴润华，杨栋勇，黄衍杨，王子燕



阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者左心室质量指数的相关因素分析

吴润华1，杨栋勇2，黄衍杨3，王子燕3

目的探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)及金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)水平与左心室质量指数(LVMI)的相关性。方法OSAS患者60例，根据呼吸暂停低通气指数(AHI)分为轻中度OSAS组(5≤AHI≤30 h-1)及重度OSAS组(AHI>30 h-1)，另外收集门诊健康体检者20例作为正常对照组。分别测定3组的血清MMP-9及TIMP-1浓度，行心脏彩超检查计算LVMI。结果重度OSAS组的LVMI及血清MMP-9、TIMP-1浓度均高于正常对照组及轻中度OSAS组，差别均有统计学意义(P<0.05)。多元线性回归分析显示，高血压病史、体质量指数(BMI)、AHI及血清MMP-9、TIMP-1水平均是OSAS患者LVMI的影响因素(均为P<0.05)。结论OSAS可能是左心室肥厚的独立危险因素，而血清的MMP-9及TIMP-1浓度对评估OSAS患者早期的心室重塑可能具有一定参考价值。

睡眠呼吸暂停，阻塞性；睡眠呼吸暂停综合征；心室功能，左；基质金属蛋白酶9；金属蛋白酶组织抑制因子1

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是由于夜间睡眠过程中部分或者完全性上呼吸道阻塞，以反复的缺氧-再氧合为主要特征的睡眠呼吸障碍性疾病，发病率高达4%。临床资料显示，OSAS与多种心脑血管疾病密切相关，可能是冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压病、心力衰竭等疾病的独立危险因素，也可能与心室重塑、心室肥厚相关[1-3]。研究表明，基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)及金属蛋白酶组织抑制因子1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)在左心室肥厚过程中起着重要的作用[4-5]；血清MMP-9、TIMP-1水平可作为左心室肥厚过程中心肌细胞外基质(extracellular matrix,ECM)代谢的预测指标[4,6]。现笔者初步分析OSAS患者血清MMP-9及TIMP-1水平的变化，并探讨这2种指标的血清水平与反应左心室肥厚的参数间的关系，报道如下。

1　对象与方法

1.1对象收集2015年7-12月于福建中医药大学附属人民医院呼吸科首次确诊且未经过任何治疗的OSAS患者60例，男性55例，女性5例，年龄(43.5±8.6)岁(26～60岁)。根据呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)分2组：轻中度组(5≤AHI≤30 h-1)24例，男性21例，女性3例，年龄(41.5±7.8)岁(29～56岁)；重度OSAS组(AHI>30 h-1)36例，男性34例，女性2例，年龄(45.8±8.4)岁(26～60岁)。诊断标准参考文献[7]。排除标准：其他类型的睡眠呼吸暂停综合征，先天性、瓣膜性及甲状腺功能亢进性心脏病，近3月内有急性心肌梗死病史，糖尿病，严重肺部疾病，心、肝、肾功能不全，恶性肿瘤，6月内有创伤或者手术史，及近期服用辅助睡眠药物者。本研究通过福建中医药大学附属人民医院伦理委员会审查，所有受试者均知情同意。

收集同期门诊体检的健康成人20例作为正常对照组，男性18例，女性2例，年龄(42.9±9.5)岁(28～58岁)，均经全面体检及多导睡眠监测(polysomnography，PSG)排除睡眠呼吸障碍及心脑血管疾病，排除肺、肝、肾疾病及骨代谢性疾病。3组入选者的年龄、性别、高血压病患病率差别均无统计学意义，具有可比性。

1.2方法

1.2.1计算体质量指数(body mass index,BMI)研究对象脱去鞋子、外套后测量身高及体质量。

BMI=体质量(g)/身高2(m2)

1.2.2PSG检查采用Somte睡眠监测仪(澳大利亚Compumedics公司)进行至少7 h的睡眠监测，监测项目包括AHI、最低脉搏血氧饱和度(Min-SaO2%)及整夜睡眠监测中脉搏血氧饱和度低于90%的时间(T-SaO2<90%)等。监测前一天起禁服镇静剂、催眠剂、咖啡因及酒精等。

1.2.3超声心动图检查患者左侧卧位，平静呼吸，根据美国超声心动图协会推荐的方法测定室间隔厚度(interventricularseptal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)和左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)[8]，均测定3个心动周期，取平均值；根据身高、体质量计算体表面积(body surface area,BSA)；根据Devereux公式计算左心室质量(left ventricular mass,LVM)及左心室质量指数(left ventricular mass index,LVMI)[9]。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)诊断标准为男性>125 g/m2，女性>110 g/m2[10]。

BSA(m2)=0.006 2×身高(cm)+0.012 8×体质量(kg)-0.152 9

LVM(g)=0.8×{1.04×[(IVST+LVPWT+LVEDd)3-LVEDd3]}-0.6

LVMI(g/m2)=LVM/BSA

1.2.4血清标志物检测所有受试者清晨空腹采集静脉血，室温下凝固，离心分离血清，ELISA法测定血清MMP-9及TIMP-1水平。试剂盒由福州晶泰绿川科技公司提供，操作方法严格按照试剂盒说明书进行。

2　结　果

2.1相关指标比较重度OSAS组的AHI及T-SaO2<90%均高于轻中度OSAS组，Min-SaO2%低于轻中度OSAS组，差别均有统计学意义(P<0.05)；重度OSAS组的BMI、LVMI及血清MMP-9、TIMP-1水平均高于正常对照组及轻中度OSAS组，差别有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.2单因素相关分析Pearson相关分析显示，60例患者的LVMI分别与BMI、AHI及血清MMP-9、TIMP-1水平呈正相关(r值分别为0.771，0.722，0.864，0.859，均为P<0.05)，与Min-SaO2%呈负相关(r=-0.580，P<0.05)，与T-SaO2<90%无相关性(P>0.05)。

2.3多元线性回归分析以60例患者的LVMI为因变量，以性别、高血压病史、BMI、AHI、Min-SaO2%及血清MMP-9、TIMP-1为自变量，进行多元线性回归分析；赋值：性别(男性=1，女性=2)；高血压病史(否=1，是=2)。结果显示，高血压病史、BMI、AHI及血清MMP-9、TIMP-1水平均是OSAS患者LVMI的影响因素(均为P<0.05)，而性别及Min-SaO2%则未进入多元线性回归方程(表2)。

表1　3组研究对象的临床资料对比

BMI：体质量指数；LVMI：左心室质量指数；AHI：呼吸暂停低通气指数；Min-SaO2%：最低脉搏血氧饱和度；T-SaO2<90%：整夜睡眠监测中脉搏血氧饱和度低于90%的时间；MMP-9：基质金属蛋白酶9；TIMP-1：金属蛋白酶组织抑制因子1.与正常对照组比较，☆：P<0.05；与轻中度OSAS组比较，#：P<0.05.

表2　LVMI与各自变量的多元线性回归分析

BMI：体质量指数；LVMI：左心室质量指数；AHI：呼吸暂停低通气指数；MMP-9：基质金属蛋白酶9；TIMP-1：金属蛋白酶组织抑制因子1.

3　讨　论

研究表明，OSAS可能与多种心脑血管疾病及其并发症的发生发展密切相关。Hayashi等将小鼠间断缺氧10 d后发现，小鼠心肌细胞的直径及横断面面积增加且出现心肌细胞间质纤维化，而平均动脉压却未见增加[11]；而Fletcher等阻断大鼠的外周交感神经系统后，使其间断缺氧40 d，发现存在左心室肥厚，却未发现血压升高[12]。以上研究均提示间断缺氧可能是心肌重塑的独立影响因素。Cioffi等的临床研究证实，中重度OSAS患者向心性心室重塑发生率增加，并且与患者的AHI显著相关[13]。Baguet等的研究亦证实，OSAS患者左心室腔内径增大、LVMI增加及左心室舒张功能障碍，且与疾病的严重程度呈显著正相关[14-15]。本研究结果提示，重度OSAS组的LVMI高于正常对照组及轻中度OSAS组，多元线性回归分析表明，OSAS可能是患者LVMI的独立危险因素，与文献报道一致。

研究表明，心肌实质细胞的肥大以及心肌ECM的异常沉积是左心室心肌重塑、肥厚的病理学基础[16]。MMP是促进ECM降解的主要蛋白水解酶，在左心室重塑肥厚过程中起重要作用。TIMP作为MMP的特异性内源性抑制因子，可阻断MMP与其底物结合，从而减少ECM的降解，促进ECM的异常沉积。Franz等的研究表明，左心室肥厚患者的心肌重塑与患者的血清MMP-9及TIMP-1水平相关联，血清MMP-9及TIMP-1水平可作为左心室肥厚过程ECM代谢的预测指标[7]。鲁敏等的研究表明，高血压病左心室肥厚患者血清MMP-9及TIMP-1水平显著升高，并且血清TIMP-1水平与患者的LVMI呈正相关[17]。而对OSAS患者的临床研究发现，患者血清的MMP-9及TIMP-1水平显著高于正常对照组，相关回归分析排除BMI及年龄影响因素后，血清MMP-9水平与患者的AHI正相关[18-19]。本研究结果提示，重度OSAS组的血清MMP-9及TIMP-1水平高于正常对照组及轻中度OSAS组，多元线性回归分析显示，在排除高血压病及BMI影响因素后，AHI及血清MMP-9、TIMP-1水平均是OSAS患者LVMI的影响因素，提示OSAS患者可能存在MMP-9及TIMP-1的代谢异常，从而导致心肌ECM的异常沉积，进而引起心室重塑、肥厚。肾素-血管紧张素-醛固酮系统在左心室肥厚的形成及发展过程中起着重要的作用，而这与该系统激活MMP及TIMP密切相关[20]。因此推测，OSAS患者交感神经兴奋性增加，使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活，进而改变MMP及TIMP之间的平衡，使得心肌ECM异常沉积，从而影响基质蛋白胶原的合成与降解，从而促进心室重塑及肥厚[21-22]；另外，OSAS患者夜间睡眠过程中反复的缺氧-再氧合，导致氧化应激，引起炎症因子分泌增加，亦可能破坏MMP及TIMP之间的动态平衡[23-24]。

综上所述，MMP-9及TIMP-1在OSAS并发左心室肥厚的过程中可能起着重要的作用，血清的MMP-9及TIMP-1浓度对评估OSAS患者早期的心室重塑可能具有一定参考价值。今后的研究有待于增加样本量，延长随访时间，进一步探讨OSAS患者MMP及TIMP与心室重塑之间的关联性。

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(编辑：何佳凤)

Analysis of the Related Factors of Left Ventricular Mass Index in Patients with Obstructive Sleep Apnea Syndrome

WU Runhua1,YANG Dongyong2,HUANG Yanyang3,WANG ziyan3

1.Teaching Center For Clinical Skill,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 350122,China;2.Department of Pulmonary Medicine,The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Quanzhou 362000,China;3.Department of Pulmonary Medicine,The People’s Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 350004,China

ObjectiveTo investigate plasma matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)in relationship with left ventricular mass index(LVMI) in patients with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS).MethodsSixty OSAS patients who met thediagnosis criteria were divided into 2 groups according to apnea hypopnea index (AHI):mild to moderate group (5≤AHI≤30 times/h) and severe group(AHI>15 times/h).Twenty healthy individuals were included as contro1 cases.Left ventricular mass index(LVMI)were examined，and plasma MMP-9 and TIMP-1 were detected.ResultsThe LVMI and the levels of plasma MMP-9 and TIMP-1 were much higher in severe group than those in the mild to moderate group and the control group(P<0.05).Multi-linear regression analysis indicated that AHI,plasma MMP-9 and TIMP-1 had influence on LVMI in OSAS patients.ConclusionOSAS may be an independent risk factor for the left ventricular hypertrophy,and the levels of plasma MMP-9 and TIMP-1 can be usedas a reference for assessment of early ventricular remodeling in OSAS patients.

leep apnea,obstructive; sleep apnea syndromes; ventricular function,left; matrix metalloproteinase-9；tissue inhibitor of metalloproteinase-1

2016-05-05

福建省中青年教师教育科研项目(JA15230)

1.福建中医药大学 临床技能教学中心，福州350122；2.福建医科大学 附属第二医院呼吸科,泉州362000；3.福建中医药大学 附属人民医院呼吸科，福州350001

吴润华(1977-)，女，讲师，福建医科大学2009级博士研究生

杨栋勇.Email:yangdy8800@163.com

R331.31；R541；R563.8；R749.79

A

1672-4194(2016)04-0247-05