自身抗体相关性先天性心脏传导阻滞研究进展

倪晴，陈黎，陈文玮

自身抗体相关性先天性心脏传导阻滞研究进展

倪晴，陈黎，陈文玮△

自身抗体相关性先天性心脏传导阻滞（ACHB）是抗SSA/Ro抗体和抗SSB/La抗体阳性母亲在妊娠过程中通过胎盘将抗体输送给胎儿，干扰胎儿心脏传导所致的一类疾病，大多以Ⅲ度房室传导阻滞为最初表现。该病在抗SSA/Ro抗体阳性的患者初次妊娠的发生率为2%，而再次妊娠的发生率为12%～20%。房室传导是心脏电生理与机械活动的基础，房室传导阻滞是指冲动从心房传导至心室的过程中出现异常延迟或不能抵达心室，严重程度取决于心室率的快慢。ACHB的发病率低，而一旦发展为Ⅲ度房室传导阻滞则预后不佳。综述该病的发病机制、危险因素、诊断方法、产前干预及预后等，为该病早期诊疗及改善预后等方面提供临床依据。

心脏传导阻滞；房室传导阻滞；自身免疫疾病；胎儿；抗SSA/Ro抗体；抗SSB/La抗体

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：486-489）

自身抗体相关性先天性心脏传导阻滞（autoantibody-related congenital heart block，ACHB）是胎儿在生长发育过程中被动获得母体抗体（抗SSA/Ro抗体和抗SSB/La抗体）而对其心脏传导产生干扰所致的一类疾病[1]。子宫内、出生时或出生后28 d内发现的心脏传导阻滞均被定义为先天性心脏传导阻滞（congenital heart block，CHB）。ACHB通常在孕18～24周时通过胎儿超声心动图发现，最初表现为Ⅰ度或Ⅱ度房室传导阻滞（atrioventricular block），也可表现为Ⅲ度房室传导阻滞，然而绝大多数以Ⅲ度房室传导阻滞为最初表现。正常胎儿胎心率通常为110～160次/min，而Ⅲ度房室传导阻滞胎心率通常在50～70次/min。

ACHB发病率低，一旦发展为Ⅲ度房室传导阻滞预后不佳。Levesque等[2]统计了214例ACHB的胎儿，为了评估宫内诊断为ACHB胎儿的预后，排除了12例在新生儿期诊断为ACHB的胎儿，新生儿期死亡率为17.3%（35/202），除去4例要求终止妊娠的病例，死亡率为15.7%（31/198）。在随访7年间，187例出生时存活的新生儿中有148例植入了起搏器，35例存在扩张性心肌病，22例死亡。在抗SSA/Ro抗体阳性的母亲初次妊娠中，胎儿发生CHB的概率只有2%[3]，而再次妊娠胎儿的患病率增至12%～20%[4-5]，因而抗SSA/Ro抗体对ACHB的研究具有重大意义。现就ACHB的发病机制、危险因素、诊断、产前干预及预后等方面进行综述。

1　发病机制

ACHB的发生与母体自身抗体（抗SSA/Ro抗体和抗SSB/La抗体）相关，上述抗体常存在于干燥综合征、系统性红斑狼疮或仅仅是自身抗体阳性而无临床症状的人群中[6]。多年来，抗Ro抗体被公认为是CHB的主要致病因子。SSA/Ro抗原是由Ro52和Ro60两种多肽构成的一种核糖核蛋白复合物。在细胞和分子水平上，CHB是由免疫复合物沉积导致房室结炎症、纤维化、钙化所引起的。目前主要有炎症理论及电生理理论两种观点。

Ro52和Ro60是细胞内蛋白，前者是E3泛素连接酶，常表达于免疫细胞，并参与干扰素介导的免疫调节；后者在RNA质量控制方面起到一定的作用。炎症理论认为抗Ro60抗体结合凋亡的心肌细胞，将凋亡产物通过非炎症通路即巨噬细胞的调理作用将其吞噬，导致炎症反应发生及更多的细胞凋亡[7]。随后的研究表明调理作用下的心肌凋亡细胞激活巨噬细胞产生促炎症及促纤维化的细胞因子，这些反过来促进心肌细胞的纤维化[8]。有统计表明接近30%母体抗Ro抗体阳性的胎儿存在Ⅰ度房室传导阻滞[9]，这些胎儿出生后有短暂的PR间期延长，随后自行恢复正常，这些表明单纯的炎症学说无法解释快速的电生理改变。电生理理论认为，抗Ro抗体作用于某些调节房室结电生理活动的钙离子通道[10]，抗Ro52抗体结合心肌细胞引起钙稳态失衡致细胞内钙离子累积，心肌细胞超负荷而失去收缩功能，最终导致心肌细胞凋亡[11]，进而导致房室传导阻滞。Ambrosi等[1]提出由炎症学说及电生理学说共同解释ACHB的发生，ACHB的发生是先影响心脏的房室结电活动，后因炎症反应导致房室结的慢性炎症和纤维化，使得胎儿ACHB的程度加重及不可逆。

2　其他危险因素

有研究认为，甲状腺功能与ACHB的发生存在一定关系。在Spence等[12]的研究中，自身抗体阳性同时伴有甲状腺功能减退的孕妇其胎儿发生Ⅲ度先天性房室传导阻滞的概率是仅自身抗体阳性而甲状腺功能正常孕妇的9倍。因而对于自身抗体阳性的孕妇，孕期监测甲状腺功能，对有异常的孕妇及时进行调整或许可以降低胎儿先天性房室传导阻滞的发生率。

3　诊断方法

胎儿ACHB的诊断方法有胎儿心电图（fetal electrocardiography，fECG）、胎儿超声心动图、M型和脉冲多普勒（pulsed Doppler，PW）超声及胎儿心磁图（fetal magnetocardiography，fMCG）等。fECG最初用于确定心脏传导节律，因存在很多噪声如胎脂、羊水、基线漂移、工频干扰、肌电干扰以及母亲心电干扰等，导致信噪较低因而使用较局限[13-14]。胎儿超声心动图既可评估胎儿心脏结构及功能状态，亦可协助判断胎儿心律失常的性质，因而是产前诊断胎儿心律失常的常用工具。近年来，组织速度成像（tissue velocity imaging，TVI）和fMCG技术迅速发展，在胎儿心律失常的诊断和分型方面展现出良好的应用前景。Rein等[15]应用二维TVI获得胎儿心肌运动的数据，分析房室间运动的时间关系，诊断出孕18～38周的31例胎儿心律失常。与传统超声心动图相比，TVI不仅简单可行，而且对心律失常的分型更加准确，对于传统方法未能诊断的未下传型房性期前收缩和室性期前收缩均能正确诊断。fMCG是一种能够检测胎儿心脏自发电生理的非侵入性技术，从胎儿心脏获得的信号足够精确评估PQRST波形的复杂变化，相比于胎心监护和fECG更加精确有效。因fMCG仪器较贵，使其在临床应用中有其局限性[16]。

4　产前干预

即使在科学医疗卫生日益发展的今天，对于胎儿CHB的产前干预仍存在着很大的争议，目前干预方法包括激素（非含氟类激素及氟化类激素）、免疫球蛋白、血浆置换等方法。

4.1非含氟类激素非含氟类激素仅仅用于有临床症状的母体，强的松、强的松龙和甲基强的松为首选用药，但不适用于母体抗SSA抗体阳性的胎儿CBH的预防。低剂量及中剂量使用这些激素并不能阻止CHB的发展[17]。

4.2氟化类激素氟化类激素包括地塞米松、倍他米松等，其不通过胎盘代谢而是以一种活性形式供给胎儿[18]。这些激素使用风险类似于糖皮质激素，高剂量可能会导致母体感染、骨质疏松、骨坏死、糖尿病、胎儿生长受限及羊水过少。Saleeb等[19]将47例已诊断为胎儿CHB抗SSA阳性或抗SSB阳性的母亲分为2组（50个胎儿），28个胎儿使用地塞米松4～9 mg/d达3～19周或倍他米松12～24 mg/周，而在另外一组没有使用氟化类激素。在使用激素的胎儿中，21个胎儿诊断为Ⅲ度房室传导阻滞，4个诊断为Ⅱ度房室传导阻滞的胎儿在出生后好转为Ⅰ度房室传导阻滞，然而随访中发现其中2个新生儿仍进展成Ⅱ度房室传导阻滞。而在没有使用激素的胎儿中18个诊断为Ⅲ度房室传导阻滞，2个介于Ⅱ度至Ⅲ度房室传导阻滞的胎儿出生后进展为Ⅲ度房室传导阻滞，2个诊诊断为Ⅱ度房室传导阻滞的胎儿出生后进展为Ⅲ度房室传导阻滞。此外，Askanase等[20]也统计了187例CHB的病例，4例在出生后房室传导阻滞加重，其中有2例在宫内诊断为Ⅱ度房室传导阻滞，出生前即用地塞米松干预，出生时转复窦性心律，但最终进展成Ⅲ度房室传导阻滞。Levesque等[2]也分析了24例Ⅱ度CHB的胎儿，在使用氟化类激素的13例胎儿中，9例进展成Ⅲ度房室传导阻滞，1例介于Ⅰ度至Ⅱ度房室传导阻滞间，1例在随访时房室传导阻滞消失，2例停留在Ⅱ度房室传导阻滞；另11例未治疗胎儿中有8例进展为Ⅲ度房室传导阻滞，2例逆转为Ⅰ度房室传导阻滞，1例无房室传导阻滞存在。以上研究表明，使用氟化类激素与否对先天性房室传导阻滞的预后没有明显影响。

4.3免疫球蛋白在Friedman等[21]的研究中，免疫球蛋白并不能降低母体抗体水平，也不能预防胎儿先天性房室传导阻滞的发生。

4.4血浆置换血浆置换可有效降低血液循环中抗SSA抗体及抗SSB抗体浓度。Tonello等[22]的研究中，血浆置换被认为是产前联合治疗先天性房室传导阻滞中的一个有用因素。在先天性房室传导阻滞程度逆转的病例中，母体抗体水平都有长期显著的下降。因而该研究建议在抗SSA抗体阳性及抗SSB抗体阳性的孕妇中，在18～24周应常规监测抗体水平及每周常规胎儿超声心动图，以及早发现ACHB的发生并尽早干预治疗。

Di Mauro等[23]对1例已发现胎儿CHB（Ⅲ度房室传导阻滞，无心脏解剖异常）的母亲给予口服倍他米松、血浆置换及免疫球蛋白的联合治疗。在母体妊娠32+周时因胎心监护不满意即行剖宫产分娩一男婴，体质量1 515 g。该新生儿因心率持续＜70次/ min，出生后7 d即行起搏器植入，至40周，无任何心力衰竭表现。Eliasson等[24]对2000—2007年的175例Ⅱ度至Ⅲ度房室传导阻滞胎儿进行了研究，结果并不支持对抗SSA抗体或抗SSB抗体阳性母亲在宫内诊断为胎儿Ⅲ度房室传导阻滞后行激素治疗。对宫内诊断为Ⅱ度房室传导阻滞的胎儿若母体使用激素可能降低发展为Ⅲ度房室传导阻滞的风险。而Doti等[25]统计了1997—2014年的18例先天性房室传导阻滞病例的治疗及预后，证实药物治疗对胎儿先天性房室传导阻滞并没有作用。Ruffatti等[26]的研究表明血浆置换或免疫吸附联合常规抗凝治疗可能是一个有价值的、安全的治疗方案，血浆置换及免疫球蛋白、类固醇激素的联合使用显著提高了胎儿出生时的心率，降低了出生后1年内起搏器的植入率。有研究建议孕期应常规监测抗SSA/Ro抗体[27]，还有研究证实使用激素对上述抗体阳性的孕妇发生胎儿先天性房室传导阻滞具有保护作用[28]，而尚无明确针对该抗体阳性的干预方法。因为该病的发病率低，缺乏大样本量统计，因而上述研究可信度仍有待考证。2014年美国心脏协会（AHA）胎儿心血管疾病诊断治疗科学声明，见表1。

5　预后

ACHB的预后取决于该病的发展程度，对心功能的影响，是否伴发心肌、瓣膜功能障碍及心内膜弹力纤维增生等。提示预后不良的因素有：孕周＜20周，心室率＜50次/min，胎儿水肿，左心室功能受损[24]。

6　结语与展望

综上所述，很少有研究明确胎儿CHB的宫内治疗方案，而基于大样本量的随机对照试验基本不可能实现，因而在评估病情及治疗方面需权衡利弊。随着发病机制进一步被阐明，或许可为胎儿免疫性房室传导阻滞的治疗提供新思路、新途径。但是新的治疗方法的确认需要大样本临床随机对照试验验证和循证医学证据才能最终应用于临床。

表1　房室传导阻滞的宫内治疗

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[本文编辑王琳]

Research Progress of Autoantibody-Related Congenital Heart Block

NI Qing，CHEN Li，CHEN Wen-wei.
Department of Obstetrics and Gynecology，The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

CHEN Wen-wei，E-mail:chenghang1953@163.com

The autoantibody-related congenital heart block(ACHB)is an autoimmune condition associated with transplacental maternal autoantibodies(anti-SSA/Ro antibodies and anti-SSB/La antibodies)which interfere in the developing heart conduction of the fetus,mostly manifesting as third degree atrioventricular block.The incidence of primary pregnancy in those patients with the positive anti-SSA/Ro antibody is 2%,and 12%-20%in secondary pregnancy.Atrioventricular conduction is the basis of cardiac electric activity and mechanical activity. Atrioventricular block is a disturbance in conduction of sinus or atrial impulse through the specialized conducting system and the severity depends on how fast the ventricular rate is.The incidence of ACHB is low,however,its poor prognosis should be concerned.This review was aimed to provide clinical evidence for screening,treatment and prognosis of this disease by describing the pathogenesis,risk factors,diagnostic methods,prognosis and prenatal interventions.

Heart block；Atrioventricular block；Autoimmune diseases；Fetus；Anti-SSA/Ro antibodies；Anti-SSB/La antibodies

国家自然科学基金（81300507）

210029南京医科大学第一附属医院妇产科

陈文玮，E-mail：chenghang1953@163.com

△审校者

（2016-07-22）