低强度抗凝联合双重抗血小板治疗对心房颤动患者冠脉支架术后脑卒中的预防效果

于林君 朱来武 王连友

解放军第153中心医院 郑州 450042



低强度抗凝联合双重抗血小板治疗对心房颤动患者冠脉支架术后脑卒中的预防效果

于林君 朱来武 王连友

解放军第153中心医院 郑州 450042

目的 观察心房颤动患者冠脉支架术后低强度抗凝联合双重抗血小板治疗预防脑卒中的作用。方法 选取164例因稳定性冠心病或急性冠脉综合征接受冠脉支架术的持续性或永久性房颤患者，分为低强度抗凝治疗组(LIA组，n=86，华法林剂量滴定至INR1.5～2.0)和常规抗凝治疗组(CIA组，n=78，华法林剂量滴定至INR 2.0～3.0)，同时接受双重抗血小板治疗(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)，随访1 a后比较组间脑卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)或外周栓塞事件、出血事件和主要不良心脏事件(MACE)发生率。结果 与CIA组相比，LIA组脑卒中/TIA或周围动脉栓塞事件和主要心脏不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)，出血事件发生率明显降低(LIA组 9.3% vs.CIA组15.4%，P<0.05)。结论 低抗凝强度华法林联合双重抗血小板治疗是房颤患者冠脉支架术后预防脑卒中安全有效的预防措施。

心房颤动；脑卒中；经皮冠状动脉介入治疗；华法林

脑卒中是持续性或永久性心房颤动患者常见的严重并发症，在非瓣膜性房颤患者中，缺血性脑卒中的年发生率约5%，是无房颤患者的2～7倍。20%以上的脑卒中归因于房颤[1-3]。而冠心病尤其是急性冠脉综合征患者接受经皮冠脉支架治疗后，需要至少1 a的阿司匹林联合氯吡格雷的双重抗血小板治疗，约5%合并有持续性或永久性房颤[4]，对于这类患者，尤其是中高危血栓风险的非瓣膜性房颤患者，国内外建议给予三联抗栓抗血小板治疗，目标凝血酶原时间国际标准化比值(INR)控制在2～3，以同时减少卒中和急性冠脉事件。但有报道显示，三联治疗可能增加房颤患者出血风险[5]。本研究拟对低强度抗凝治疗(INR 1.5～2.0)联合双重抗血小板药物和常规强度抗凝治疗进行对比，以期为房颤患者冠脉支架术后抗凝治疗提供更多临床证据。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取2012-09—2015-02在本院心内科确诊为持续性或永久性房颤，并因稳定性心绞痛或急性冠脉综合征接受冠状动脉药物洗脱支架(均为雷帕霉素或其衍生物洗脱支架)置入术患者173例，术前和术后常规给予双重抗血小板治疗(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)，随机分为低强度抗凝治疗组(华法林剂量滴定至INR1.5～2，90例，LIA组)和常规抗凝治疗组(华法林剂量滴定至INR2.0～3.0，83例，CIA组)。持续性或永久性房颤根据欧洲心脏病学会2010房颤治疗指南标准进行诊断：(1)持续性房颤：持续超过7 d或需要药物或直流电复律终止的房颤；(2)永久性房颤：不能复律或复律后24 h内复发，不再考虑节律控制治疗的房颤。所有患者均合并冠心病，依据2012年中国经皮冠状动脉介入治疗指南标准在住院期间行经皮冠状动脉支架置入术。排除标准(任具一项即排除)：(1)活动性出血、凝血功能障碍、血小板功能紊乱或血小板减少症病史、对阿司匹林、氯吡格雷、华法林任一药物过敏者；(2)近期内有脑卒中和短暂性脑缺血发作史；(3)急性心肌梗死、心肌炎、瓣膜性房颤、甲状腺功能亢进、慢性感染性疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能损害(转氨酶≥2倍正常值、改良MDRD公式计算估算肾小球滤过率eGFR≤30 mL/min)；(4)年龄>80岁，临床预期寿命不足1 a者。随访12个月临床终点事件，随访方式采用电话随访或门诊随访。

1．2 研究方法 2组均接受标准双联抗血小板治疗，并在支架置入后开始接受不同的抗凝方案，低强度抗凝方案为华法林2.5 mg/d起始，逐渐滴定至INR1.5～2.0；常规抗凝方案为华法林2.5 mg/d起始，滴定至INR2.0～3.0，若患者院前已接受华法林抗凝治疗，则适当增加或减少剂量以达到相应INR目标。三联治疗12个月后改为华法林联合阿司匹林治疗。围手术期根据患者冠脉情况，酌情给予相应的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂及低分子肝素治疗。

记录患者性别、年龄、吸烟、既往PCI或CABG、糖尿病、高血压、高血脂、卒中/TIA、消化性溃疡病史，以及既往是否长期口服抗凝药物等基线情况。根据基础情况计算CHADS2积分。随访12个月临床终点事件，主要终点为缺血性脑卒中或TIA、周围动脉栓塞事件、致死性及非致死性出血事件以及主要不良心脏事件(MACE：死亡、心肌梗死、支架内血栓、靶血管重建)。

2 结果

2．1 2组一般资料比较 随访过程中，共有9例患者因顾虑或其他原因未能完成，完成研究例数为164例，其中LIA组86例，CIA组78例。2组年龄、性别、心血管病危险因素、口服药物、支架数量及长度、围手术期短时间使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂及低分子肝素治疗等临床资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；LIA组CHADS2评分(2.20±0.32)分，CIA组(2.18±0.61)分，差异无统计学意义(P>0.05)。

2．2 2组临床不良事件比较 2组脑卒中/TIA或外周动脉栓塞事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组出血事件发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组主要不良心脏事件(MACE事件)发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表2 组临床事件比较

注：组间比较，*P>0.05，ΔP<0.05

3 讨论

资料显示，对于预防房颤患者缺血性卒中，华法林抗凝显著优于阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗，而对于支架术后患者，双联抗血小板治疗在降低病死率、心肌梗死、靶血管重建、支架内血栓方面显著优于华法林联合阿司匹林[5]。因此，国内外指南推荐对于接受冠脉支架治疗的AF患者应接受短时间三联药物治疗，以减少血栓及卒中的发生率。但逐渐增多的证据显示，无论是华法林联合氯吡格雷治疗还是三联抗栓治疗，即使较短时间应用均会显著增加患者出血风险(三联抗栓药物联合应用30 d内的严重出血发生率为2.6%～4.6%，而延长至12个月时则增加至7.4%～10.3%)。研究显示，心房颤动患者支架置入术后三联抗栓治疗30 d内出血发生率高达22.6%，12个月时出血发生率达38.9%[6]。如何兼顾抗凝和抗血小板治疗的有效性和安全性，尚无定论。

目前，国内外推荐的抗凝治疗INR目标值为2.0～3.0，有研究显示低强度华法林(INR 1.5～2.1) 严重出血并发症显著低于高强度华法林(INR2.2～3.0)，缺血性脑卒中发生率无显著性差异。基于前述研究结果，本研究采用了低强度华法林抗凝联合双重抗血小板治疗措施，并与常规剂量三联抗栓治疗进行对比，对低强度抗凝三联抗栓的有效性和安全性做了初步探讨。结果显示，2组一般情况及CHADS2评分组间无统计学差异。与常规抗凝治疗(INR 2.0～3.0)相比，低强度抗凝治疗(INR 1.5～2.0)主要心血管不良事件发生率、脑卒中/TIA或周围栓塞事件发生率无明显差异，提示对于房颤冠脉支架术后患者，低强度抗凝联合双重抗血小板药物治疗能够有效降低冠脉不良事件和脑卒中/TIA或外周栓塞事件。同时，低强度抗凝治疗组出血事件明显低于常规抗凝治疗组，无严重颅内出血事件发生，为其安全性提供了依据。

尽管本研究对低强度抗凝联合双重抗血小板治疗的疗效和安全性进行了初步探讨，并得到了有利于低强度抗凝的结果，但研究结果仍需要更大规模的临床研究进行证实。文献[6]显示，将INR目标值降至1.5～2.0，卒中风险增加2倍，欧洲心脏病学会也不建议将老年人抗凝目标调整为INR<2.0，然而这些研究或建议均在未联合双重抗血小板药物基础上提出的，并且国人因缺乏临床证据，服用华法林的抗凝强度一直参考欧美国家的建议。由于中国人卒中的类型与欧美国家有差异，出血性卒中的比例较高；且亚裔人群服用华法林颅内出血的风险较白种人增加。因此。针对心房颤动冠脉支架术后患者，适当降低抗凝强度具有其合理性。

[1] 中华医学会心血管病学分会心律失常联盟．心房颤动抗凝治疗中国专家共识[J]．心脑血管病防治，2012，12(3)：173-177．

[2] 张澍，杨艳敏，黄从新，等．中国心房颤动患者卒中预防规范[J]．中华心律失常学杂志，2015，19(3)：162-173．

[3] 冯慧远，王晓英．伴房颤发生脑梗死的危险因素及其预后分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2014，17(22)：50-52．

[4] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会．中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)[J]．中华心血管病杂志，2016，44(5)：382-400

[5] Elewa H，Ahmed D，Barnes GD．Triple Oral Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation and Coronary Artery Stenting：Searching for the Best Combination[J]．Semin Thromb Hemost，2016，42(6)：662-670．

[6] 马长生．心房颤动抗凝治疗的新观点和新指南[J]．中国循环杂志，2011，26(5)：325-327．

(收稿2016-07-06)

R743.3

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1673-5110(2016)22-0069-03