脂肪族卤代烃氨解反应的研究进展*

明文勇，梅苏宁，段　琦，杨建明，吕　剑*

（1.山东华安新材料有限公司，山东淄博255300；2.氟氮化工资源高效开发与利用国家重点实验室，陕西西安710065；3.西安近代化学研究所，陕西西安710065）

脂肪族卤代烃氨解反应的研究进展*

明文勇1，2，梅苏宁2，3，段琦1，杨建明2，3，吕剑*2，3

（1.山东华安新材料有限公司，山东淄博255300；2.氟氮化工资源高效开发与利用国家重点实验室，陕西西安710065；3.西安近代化学研究所，陕西西安710065）

脂肪胺是人类生活和化学工业中重要的中间体，醇的氨解是制备脂肪胺的主要方法，当脂肪族卤代烃廉价易得时，也可以使用脂肪卤代烃的氨解反应来制备各种脂肪胺。综述了近年来脂肪族卤代烃与氨、胺和其它含氮化合物的氨解反应的研究进展，并对德尔宾反应和盖布瑞尔反应进行了简介。

脂肪胺；脂肪族卤代烃；氨解；进展

脂肪胺是非常重要的有机合成中间体，其中低级脂肪胺，如乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、环戊胺等是医药、农药、染料、食品添加剂等许多化学品的重要原料或中间体，高级脂肪胺则很容易衍生成阳离子或非离子型表面活性剂，这些表面活性剂广泛用于合成织物柔软剂、农药乳化剂、石油破乳剂、杀菌剂、缓蚀剂和固化剂等。

制备脂肪胺主要采用氨基化法，其中最主要的是醇的氨基化，当脂肪族卤代烃廉价易得时，也可以使用卤代烃的氨解反应[1-4]来制备各种脂肪族伯、仲、叔胺及季铵盐等。氨解反应是指氨或胺与有机化合物发生复分解生成胺的反应，利用该反应可以制备多种含氮化合物，其反应方程式如式（1）所示，该反应属于亲核取代反应。

在脂肪族卤代烃的氨解反应中，卤原子比较容易被氨基取代，例如氯代烷在一定压力下用NH3·H2O处理就可以得到相应伯胺。根据伯胺的性质和反应条件等的不同，伯胺还可以与卤代烃进一步反应生成仲胺、叔胺，甚至是季铵盐副产物或其混合物。本文将根据含氮亲核试剂的不同，对这类制备脂肪胺的方法进行综述。

1　脂肪族卤代烃与氨的氨解反应

氨作为广泛存在和廉价的氮源，可以提供更直接、经济的合成含氮化合物的路线，是合成胺的理想试剂。相对于芳香族卤代烃而言，氨与脂肪族卤代烃的亲核取代反应一般要容易进行一些，所以有时候可以通过使用廉价易得的卤代烷与氨的氨解反应制备相应脂肪胺，例如，马洋博等[5]对卤代烷氨解制备2,2,2-三氟乙胺的方法进行了综述。

2009年，俞章森等[6]详细研究了以1,2-二氯丙烷（DCP）为原料，通过氨解反应制备1,2-丙二胺（DAP）的工艺，方程式如式（2）。

联系人：吕剑

以CuO为催化剂，DCP氨解制备DAP的工艺能够在以水为溶剂的体系中进行，在其最优的工艺条件下进行的氨解反应，DAP收率为52.67%，同时可联产多丙烯多胺（收率约45%）。

2012年，梅苏宁等[7]对以3-氯-1,2-丙二醇和工业浓NH3·H2O为原料通过氨解反应制备3-氨基-1,2-丙二醇的工艺进行了研究，其反应方程式如式（3）所示。

该工艺引入了活性炭脱色、氨回收及分子蒸馏技术，在最优工艺条件下，采用分子蒸馏技术提纯3-氨基-1,2-丙二醇粗品后，能以90%的收率获得色谱纯度99.6%的产品。

甘氨酸又名氨基乙酸，是结构最简单的氨基酸，广泛应用于医药、农药、食品等各个领域。其传统合成工艺是采用氯乙酸和液氨在乌洛托品催化下进行氨解反应，而后采用醇析法分离得到甘氨酸，如式（4）所示。

钱益斌等[8]对上述氯乙酸氨解法合成甘氨酸的工艺进行了改进和优化。改进后的工艺分两步进行：第一步是向氯乙酸的甲醇溶液中通氨制备氯乙酸铵，第二步是向氯乙酸铵的甲醇溶液中加入适量乌洛托品催化剂，并在适宜条件下通氨反应得到甘氨酸粗品，最后采用醇析法分离提纯得到甘氨酸产品。改进后的工艺大大提高了乌洛托品的催化效率，同时减轻了甲醇精馏等后续溶剂分离的负荷，降低了生产成本。

2　脂肪族卤代烃与氨机溶液的氨解反应

以液氨或氨水作亲核试剂进行氨解反应制备脂肪胺，固然可以降低生产成本，但是，因为反应底物脂肪族卤代烃不溶于水，反应多数情况下是在非均相条件下进行的，反应效率较低，而且还不可避免的会发生卤代烃的水解副反应。若先将氨溶于甲醇[9]或乙醇中，再加入氨解底物，则可以使氨解反应在均相条件下进行，促进反应的同时也能有效避免水解副反应。

2004年，Mark等[10]在100～130℃条件下，使用微波照射卤化物与7M氨的甲醇溶液进行氨解反应，可以直接得到相应伯胺的卤化氢盐。该工艺实用、原子经济性好，避免了大量仲胺副产物的生成，蒸除溶剂后就可得到伯胺的卤化氢盐，收率普遍高于90%，适用于多种卤代烷的氨解反应。其典型的反应如式（5）所示的1合成2的反应。

使用该工艺合成伯胺，只生成了2%～4%或者更少的对称仲胺副产物，甚至对低反应活性的卤化物也有效。通过简单的蒸发就可以将这些伯胺产物以其卤化氢盐的形成分离出来，这使得即使对于那些极易挥发的伯胺也能获得较高的产物收率。

苄基卤的反应结果值得注意，因为事实上，这些底物的氨解反应在室温下进行2h（条件B）就可以完成。但是，却会生成20%～25%的二烷基仲胺副产物。令人惊奇的是，如果将反应条件变成100℃，微波照射15min，则仅有不到4%（条件A）的仲胺副产物生成，如式（6）所示。

丙烯胺是重要的有机中间体，一般采用丙烯氯（AC）的氨解反应制备，其中，单丙烯胺（MAA）、联丙烯胺（DAA）和三丙烯胺（TAA）之间的相互转化依赖于反应温度、时间、物料的摩尔比等。此外，当使用氨水作为氨解剂时，还会得到副产物丙烯醇，如式（7）所示。

TANG等[11]研究了以CuCl为催化剂，AC在乙醇中氨解合成丙烯胺的工艺。研究表明：当反应在乙醇而非氨水中进行时，AC转化率100%，MAA选择性可由传统工艺的21.4%提高到67.6%，同时生成24.2%的DAA和8.2%的TAA。这可能是由以下两个原因引起的：（1）乙醇的极性有利于AC和CuCl形成的π-丙烯基络合物保持稳定，因而促进了丙烯基与亲核试剂的反应[12，13]；（2）通过加入溶剂，反应物的浓度被稀释，这有利于强放热反应的进行。此外，以乙醇作溶剂时，还阻止了丙烯氯的水解副产物的生成。

3　脂肪族卤代烃与氨的替代物的氨解反应

除氨以外，还可以使用有机胺或其它含N有机物作为氨解剂使用。例如，胡卫国[14]提出了用氯乙酸铵和NH4HCO3为原料合成甘氨酸的工艺，其反应方程式如（8）所示。

该工艺以乌洛托品为催化剂，以可循环使用的球型高岭土颗粒为助催化剂，有利于反应生成的CO2脱除，使甘氨酸的结晶得到改善，同时兼具操作简便和污染小等优点。

刘洪涛等[15]以吡啶-2-甲酸为起始原料，经氯化亚砜氯代生成4-氯吡啶-2-甲酰氯，再用甲胺氨解得到N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺，该氨解产物是制备治疗晚期肾癌的抗肿瘤药物甲苯磺酸索拉非尼的中间体。

近年来，金属催化芳卤与氨/胺的氨解反应引起了科学家们的极大兴趣，特别是稳定和价格低廉的铜催化剂，使得这类氨解反应成为钯催化工艺的有益补充[16-19]。同样的氨解反应用于卤代烯烃将会得到烯胺或亚胺。

2010年，WAGN等[1]研究了铜催化仲胺与各种乙烯基卤化物通过氨解反应制备烯胺的方法，其反应方程式如（9）所示。

基于作者前期的研究[20]，选择合适的配体和碱将会获得一个温和、普适的烯胺合成方法。将该方法应用于各种卤代烯烃的结果表明：碘代烯烃是很好的氨解底物；溴代烯烃与胺的反应收率也很高，这是第一个铜催化惰性溴代烯烃氨解的例子；含有β-H的卤代烯烃和氯代烯烃均不与二苯胺反应。

受保护的氨作为一个胺合成子与卤代烃的氨解反应是合成伯胺类化合物的最重要方法之一[21,22]。这些方法大部分是通用的，而且收率一般很高，但是伯胺经常会被仲胺和叔胺污染，以至后续的分离工作较为困难。因为胺合成子相对较弱的亲核性，还将导致消除产物[9]的生成，其合成收率也不总能让人满意。三苯甲基-氮键（Tr-N）很容易被酸解离，因而作为一种可选择的胺合成子，三苯甲基（Tr-）很容易在亲核位以阳离子的形式被导入，其单烷基化的优点使得Tr-成为了有机合成中非常有用的氨保护基。此外，因为拥挤的三苯甲基的高度对称性，大多数N-三苯甲基化合物在反应混合物中将以结晶固体的形式生成，因而很容易分离，并可通过重结晶的方法进行提纯。基于此，Theodorou等[2]建立一种简单、温和的制备伯胺的方法，该方法包括以三苯甲胺为胺合成子的卤代烷的氨解反应，和随后在室温下进行的以三氟乙酸（TFA）脱三苯甲基化的酸解反应，其反应方程式如式（10）所示。

溴代烷或碘代烷RX可以与三苯甲胺（TrNH2）在乙腈中平稳反应，TrNH2即作为碱，也作为氨解剂使用；氯代烷的反应则非常慢，长链或者含有支链的氯代烷烃的反应活性更低，为了增大反应速率，必须使用过量的氯代烷；仲卤代烷的反应速率极慢；叔卤代烷则不反应；烯丙基、炔丙基和苄基卤化物反应速率要快于烷基卤化物，几乎可以得到纯的TrNHR。

TrNHR脱保护基很容易进行，以TFA处理几分钟或者在1N HCl的甲醇溶液中回流几小时即可。减压蒸出TFA后，依次以甲醇的HCl溶液和无水乙醚处理反应物就可以获得伯胺的盐酸盐RNH2·HCl。

这一方法可被用于香叶基氯的氨解。尽管香叶基氯与TrNH2不反应，但是在KBr的丙酮溶液里，先经卤交换反应，再经氨解反应，能以高收率获得N-香叶基三苯甲胺（TrNHGer），其反应方程式如式（11）所示。

值得注意的是此氨解反应还能用于以相应氯甲基化树脂制备交联聚合物胺的反应，如式（12）所示。该交联聚合物胺是很有用的基础原料，特别是用于缩氨酸的合成。

4　两个特殊的氨解反应

伯胺在人类生活和化工生产中都非常重要，受保护的氨[21，22]与卤代烃进行反应是合成伯胺化合物的最重要方法之一。其中，以邻苯二甲酰亚胺钾（盖布瑞尔反应）和六亚甲基四胺（德尔宾反应）为保护基的反应最为常见。

盖布瑞尔反应（Gabriel Reaction）

邻苯二甲酰亚胺钾与一级卤代烷发生亲核取代反应，生成烷基邻苯二甲酰亚胺的反应称为盖布瑞尔反应，由于邻苯二甲酰亚胺的氮上只有一个氢原子，只能引入一个烷基，因而该反应不仅可以制取较纯净的伯胺，而且收率通常较高。其反应方程式如式（13）所示。

用Gabriel反应制取氨基酸时，如果直接用α-卤代酸，则邻苯二甲酰亚胺钾会与羧酸反应，生成相应的羧酸盐。因此通常使用α-卤代酯作原料，将羧基保护，等反应后水解时，因为酯比酰胺更容易水解，羧基也就自然游离出来了。例如，使用该方法制备甘氨酸的收率通常在85%左右，其反应方程式如式（14）所示。

5　德尔宾反应（Delépine Reaction）

卤代烃与六亚甲基四胺（即乌洛托品）在氯仿中反应得到季铵盐，移除氯仿后该季铵盐在强酸介质中（通常使用乙醇/浓盐酸）水解得到伯胺的反应称为德尔宾反应，如式（15）所示。

该反应底物廉价易得，副反应少，步骤简单，条件温和。六亚甲基四胺为叔胺，第一步只能在氮上引入一个烷基，因此水解后会生成比较纯净的伯胺。常用的卤代烃为活泼卤代烃，如烯丙型、苯甲型和α-卤代酮等。

利用Delépine Reaction，TANG等[11]通过丙烯氯（AC）与六亚甲基四胺在乙醇中的反应合成了丙烯胺，获得100%的选择性和87%的收率，其反应方程式如式（16）所示。

丙烯氯和六亚甲基四胺在乙醇而非氯仿中直接合成丙烯胺，这种改进解决了氯仿循环使用的问题，减少了操作步骤，降低了产物生产成本，因而是一种更为简单、方便的丙烯胺合成方法。

6　结语

在脂肪族卤代烃氨解制备有机胺的过程中，氯代烃的活性相对低，但因其廉价易得，对于氨解反应具有重要的现实意义，而成为该领域研究的重点。氨作为广泛存在的氮源，理应成为最常用的氨解剂，但因其较弱的亲核性而要求更长的反应时间或更高的反应温度，而且还会产生大量对称的仲胺副产物。在今后的研究中，应着重于开发具有更高活性的催化体系，同时引入最新的科技手段，例如使用微波、离子液体等，以扩展氯代烃的适用范围，以使脂肪族卤代烃的氨解反应取得长足发展。

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Progress in ammonolysis of aliphatic halogenated hydrocarbons*

MING Wen-yong1，2，MEI Su-ning2，3，DUAN Qi1，YANG Jian-ming2，3，LV Jian*2，3
（1.Shandong Hua an New Material Co.,Ltd.,Zibo 255300,China；2.State Key Laboratory of Fluorine&Nitrogen Chemicals, Xi'an 710065,China；3.Xi'an Modern Chemistry Research Institute Xi'an 710065,China）

Fatty amines are very important intermediates in human life and the chemical industry.The ammonolysis of alcohol is primary method for preparing fatty amine compounds,and ammonolysis of aliphatic halogenated hydrocarbons is also used when the hydrocarbons are cheap and facile.The recent progress in ammonolysis of aliphatic halogenated hydrocarbons with ammonia,amines and other nitrogen-containing compounds is reviewed,and Delépine reaction and Gabriel reaction are surveyed.

fatty amine；aliphatic halogenated hydrocarbon；ammonolysis；progress

O625.63

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20161152

2016-07-01

陕西省科技统筹创新工程计划项目（2015KTCL01-16）

明文勇(1966-)，男，山东淄博人，硕士，高级工程师，主要从事含氟化合物的制备与工程化技术研究。