基于实践浅谈临床课题研究“申报前伦理审查”问题

陈勇川，杨 竟

(第三军医大学西南医院药剂科，重庆 40038，zwmcyc@163.com)



基于实践浅谈临床课题研究“申报前伦理审查”问题

陈勇川，杨 竟

(第三军医大学西南医院药剂科，重庆 40038，zwmcyc@163.com)

西南医院伦理委员会结合伦理审查经验和课题申报的特殊性，建立了伦理“三审制”。但在“三审制”的实际工作中容易发生以下常见问题：立题依据不充分，缺乏必要的研究背景；研究基础不充分，缺乏必要的临床前实验数据；研究条件不充分，缺乏必要的质量保证体系。对此，伦理委员会应开展项目申报前审查，并使其制度化；并加强对委员的培训，提升其审查能力；同时应严把质量关，避免成为“橡皮图章”，还要针对研究者开展伦理培训，提高其伦理意识。

临床科研；伦理审查；伦理委员会；三审制

随着医学技术的日新月异，临床研究中所涉及的伦理问题愈加凸显，越来越受到关注。所有涉及人的生物医学研究都需要在课题立项前对其进行伦理审查，并将伦理审查结论作为立项的先决条件[1]，因此在涉及临床研究的课题申报和实施过程中，伦理审查成为必不可少的环节。由于历史原因，相对于以注册为目的药物/器械临床试验而言，在相当一部分研究机构中临床科研课题的伦理审查还刚刚起步，无论是审查的质量和流程均存在诸多问题和不足，甚至在某些机构出现伦理审查的“橡皮图章”现象。西南医院伦理委员会从2009年开始，对临床科研课题申报的伦理审查摸索并逐步建立了“三审制”(见图1)，即申报前审查、实施前审查、跟踪审查。申报前审查，就是在课题申报前进行的伦理审查。实施前审查，也就是我们一般意义上的“伦理审查”，是在立项成功后，项目正式实施前，对研究者递交材料的系统性审查，审查内容包括研究方案的设计与实施、风险与受益、受试者招募、知情同意的过程、受试者的医疗保护等[2]。跟踪审查，包括复审、修正案审查、年度/定期跟踪审查、严重不良事件审查、违背方案审查、提前终止研究审查、结题审查[3]。本文将结合我院伦理委员会在临床科研课题审查方面的实践，探讨伦理委员会对临床研究课题进行“申报前审查”的必要性、可行性，为进一步规范和完善临床科研课题的伦理审查机制摸索经验。

图1 伦理“三审制”

1 研究申报前阶段的伦理审查

近年来，临床科研课题立项时对伦理审查的关注逐步提高。在国家自然科学基金委员会项目申请指南中，医学科学部对申报项目做出如下的伦理方面的要求：“由于医学科学研究对象的特殊性，请申请人注意在项目申请及执行过程中严格遵守相关医学伦理和患者知情同意等问题的有关规定和要求，包括在申请书中提供所在单位或上级主管单位伦理委员会的纸质证明”，[4]也就是说，在临床科研项目申报之前，伦理委员会应提供纸质版的审核意见。而现实中往往这些项目在递交伦理审查时已经距最终的基金申报时间很近了，导致一些单位搞形式、 走过场，突击审查基金项目，不进行充分讨论，从而影响伦理审查的质量[5]。

1.1 建立伦理“申报前审查”制度

基于上述时间紧迫的现实情况，我院伦理委员会在审查过程中增加了“申报前审查”这一审查环节。具体考虑及实施细节如下：审查目的的考虑。若课题未经伦理审查直接申报，在立项成功之后再申请伦理审查，此时却发现存在重大的原则性的伦理问题，批准还是不批准？这会给伦理委员会及机构科研管理部门工作上带来极大被动。若采取“申报前审查”方式，在很大程度上可以避免出现这种情况，这是临床科研课题申报中伦理委员会所要进行的第一轮审查，可为科研项目严把伦理关，并为申报质量打下坚实基础。审查形式的考虑。为保证评审的规范性与公正性，此轮审查采取会议审查的方式，每个项目选择2名主审委员，以最终投票结果作为评审结果。

1.2 明确“申报前审查”的审查内容

在此轮审查中，因时间紧迫、项目数量多，伦理委员会无须对项目的实施方案、知情同意书、病例报告表等材料进行系统的审查，而是仅对项目是否有重大的违背伦理原则的问题、是否具有可行性进行把关。也就是说，审查委员在此轮审查中的任务，就是判断研究本身是否满足伦理道德要求、是否具备开展条件。具体而言，可以从以下几个方面进行重点审查：研究是否具有科学和社会价值；研究是否具有充分的依据；研究人员资质、研究场所与仪器条件是否满足研究需要；风险相对于受益是否合理。

2 临床研究课题“申报前审查”中的常见问题

在具体实践中，这一特殊形式的“申报前审查”可操作性较强，但也具有一定的难度。其中，最重要的是如何把握审查要点的完整性，达到这一伦理审查形式的特殊目的。我们梳理了在申报前伦理审查中的常见问题，可概括为以下三个方面：

2.1 立题依据不充分，缺乏必要的研究背景

临床研究课题的研究背景应包括对研究中所涉及的预防、诊断、治疗措施的国内外发展和研究现状、效果、安全性的分析，这是伦理审查时作为判断受试者风险受益比的重要依据。而实践中课题负责人为了保证立项的成功率，一般习惯于在背景中只介绍该技术或方法的优点和成功的报道，强调未来发展的美好前景，而回避了其缺点或存在的技术上或治疗上的风险。这直接导致伦理审查时，一方面可能对研究的科学价值和社会价值的评估高于实际研究所带来的价值；另一方面在对“与预期受益相比，风险是合理的”[6]这个关键审查点的权衡中，低估了研究风险，使受试者的获益显得比实际更加乐观。在试验背景中对风险进行回避或隐瞒，势必影响受试者真正的知情同意权，人为扩大了受试者的研究风险。

2.2 研究基础不充分，缺乏必要的临床前实验数据

《赫尔辛基宣言》(2013年版)第21条规定：涉及人类受试者的医学研究必须符合普遍认可的科学原则，这应基于对科学文献、其他相关信息、足够的实验和适宜的动物研究信息的充分了解。这说明临床科研是建立在基础研究之上的，只有具备充分的前期研究作为支持，临床研究才具备开展的前提条件。但在实际审查过程中，我们发现大部分项目提供的研究基础并不充分，具体有以下两种情况：

一是缺乏动物实验数据。 充分的动物实验是人体试验的基础。在医学科研课题的研究方案及技术路线、可行性分析等方面，应将动物实验作为重要参考，选择标准化的研究样本及方式，保证医学课题立项的科学与完整[7]。如果没有技术上的特殊原因，首次应用于人体的侵入性操作，研究者应该提供前期动物实验作为临床试验的支持。但实践中，只有少部分临床研究会主动提供动物实验数据。

二是毫无依据的“拿来主义”。开展临床研究课题，研究者在“研究基础”中通常会通过梳理文献、罗列数据来证实前期研究的结果。但审查中经常会发现，研究者为了显示该研究具有基础，罗列了大量与本研究并无直接关联的数据或结论。例如，在“脐带血干细胞治疗糖尿病足的临床研究”项目中，研究者花了大量篇幅去介绍脐带血干细胞在治疗神经损伤、骨关节重建、重度感染等其他领域的研究结果，而对“脐带血干细胞治疗糖尿病足”本身无任何交代。这种“文不对题”的前期工作梳理，会直接导致对课题开展所需要的“技术基础”产生怀疑。另外还存在一种情况，即课题组并不具备开展研究的技术条件，或者说当前的技术条件并不成熟。此时，研究者会罗列旁人的试验研究数据或结论来支持该课题的申请。例如，在干细胞技术治疗临床疑难疾病的课题中，研究者花了大量篇幅介绍发达国家的干细胞治疗经验，却缺乏自己的临床前研究数据来证明自身已具备开展该研究的条件。旁人的数据只是立项的依据，并不是自己实施方案的技术保证。而这一点恰恰是包括《赫尔辛基宣言》在内的许多国际伦理准则对进行临床研究最基本的伦理审查要点。

2.3 研究条件不充分，缺乏必要的质量保证体系

良好的质量保证体系是完成临床试验的重要组成部分，加强质量保证体系的建设将对提高临床研究水平起到积极的作用[8]。一个质量可控的临床研究，必须建立在一个良好的质量保证系统里面。而在许多课题方案的技术保障部分，研究者往往强调的是课题组成员的资历、资格、科研能力和已取得的科研成果，而缺乏对拟实施项目研究各环节的质量控制、质量保证的说明和要求。而这一点是保证受试者的安全，保障受试者权益更为重要的环节。一个完整、高效的质量保证体系必须包括：①满足操作要求的功能实验室；②质量检验标准。这是临床试验质量保证的依据，在研究过程中当发生流程偏离目标时，它能够使研究者及时发现并纠正偏倚，从而确保各项指标围绕目标协调进行；③标准操作规程。所有人员应严格按照方案和标准操作规程执行；④高素质的研究人员。研究人员除了具备一定的资历、资格外，还应经过专业操作培训与GCP相关培训。

3 建议

要使“申报前审查”嵌入到医学伦理审查之中，使之成为伦理审查的关键一环，我们还需要用整体的眼光审视医学伦理审查体系和流程。具体而言，我们应在制度上、审查人员素养和组成及其研究人员的伦理意识上下功夫，将“申报前审查”规范化、制度化，并提升其知晓率。

3.1 伦理委员会应开展项目申报前审查，并使其制度化

医学伦理审查在我国的发展，无论是在制度还是实践方面都尚需深入和完善。为创造更好的临床研究环境，伦理委员会应寻求自我突破。建议在国家法规政策的框架下，伦理委员会结合自身实际情况，针对本机构管理薄弱的环节，制定一套适合本机构的科研伦理的管理、审查规范，并使其制度化。只有通过管理、审查方式的摸索和创新，规范科研伦理的审查准则和流程，才能保证伦理审查的质量，降低受试者的研究风险。

3.2 伦理委员会应加强委员培训，提升其审查能力

科研课题申报是每个研究型综合性医院开展临床科研的必经环节，因此科研伦理审查也随之具有普遍性。但目前专门针对科研伦理审查的法规指南并不多，相关培训也相对较少，在培训中涉及科研项目申报伦理审查的更是寥寥无几，这导致各伦理委员会在明确“何时审”“如何审”“审什么”等问题上主观性较强、执行程度不一。建议在伦理培训中以需求为导向，按需施教，采用经验分享、案例分析、模拟训练、分组研讨等方式，围绕科研课题申报的伦理管理和审查这个中心任务和存在问题，让伦理委员会委员相互探讨、相互启发，实现经验共享，提高委员的伦理审查技能。

3.3 伦理委员会应严把质量关，避免成为“橡皮图章”

保护受试者和发展科学技术是研究伦理学的两个基本价值，我们应该设法将推进科学事业与维护个人权利协调起来[9]。因此，伦理委员会在审查过程中，对于研究背景未交代清楚的或是缺乏临床前实验数据的研究项目，一定要求其补充完善，在此基础上再进行审查。若即使通过补充、修改也达不到伦理要求或存在重大的伦理问题，该项目就不应得到伦理委员会的批准。在 WIRB(Western Independent Review Board，美国西部伦理委员会)会议室的墙上撰写着这样的提醒：“永远不要暗示这是 FDA、联邦政府批准的项目!”[10]，同样在我国审查临床研究课题申报中，伦理委员会也应持有相同的原则和态度，即使审查对象是最具发展潜力的新方法、新技术。

3.4 伦理委员会应针对研究者开展伦理培训，提高其伦理意识

目前，在我国与临床研究有关的法规中仅《药物临床试验质量管理规范》(2003)明确规定“所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训”；《医疗器械临床试验质量管理规范》(2016)中规定“研究者应当具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训”，且培训是由“申办方……负责组织开展”[11]。而对于开展课题研究的广大临床科研的研究者，谁负责培训？培训内容涉及哪些？目前并无相关规定及要求。这也客观上导致了从事临床科研课题研究人员的伦理意识薄弱，主动接受伦理培训的意愿并不强烈，而伦理意识的多寡又将直接影响受试者参与临床研究风险的控制[5]。在这种情况下，伦理委员会负责加强对研究者的伦理培训显得尤为重要。建议充分发挥伦理委员会的培训作用，制定系统的培训计划，在本机构研究人员范围内主动开展伦理知识培训和伦理继续教育活动，如历史教训和基本原则、临床科研开展应具备的基本条件、临床科研的设计、科研诚信等。只有积极推动、反复普及，才能有效提升研究者的科学意识和伦理意识，让研究者从根本上认识到开展临床研究并非随心所欲之事。

4 小结

目前，从国家层面对以注册为目的的药物临床试验与医疗器械临床试验的伦理审查都有着相关的法规指南以及不同层面的监管措施，而对于医学临床科研的伦理审查还处于比较薄弱的监管阶段，尤其是对于医学临床研究课题申报中的伦理审查和伦理管理，在部分机构还是一片空白。伦理委员会有责任严格履行各阶段的审查和监管职责，研究者也有义务保护受试者的权益和健康。我们相信在上述认识的前提下、在各方的共同重视和努力下，我国临床科研的伦理审查质量将逐步规范化，临床科研的研究质量也必将逐步提高，广大临床科研工作者将更加主动承担起保护受试者的神圣职责。

[1] 张旭，林玲，邹琴，等.临床医学科研的伦理审查探讨[J]. 现代预防医学，2008，35(3):508-509.

[2] 国家食品药品监督管理局.药物临床试验伦理审查工作指导原则[Z]，2010.

[3] 汪秀琴.临床研究的伦理审查——跟踪审查[J].中国医学伦理学，2011，24(5)：677-678.

[4] 国家自然基金科学委员会. 2016项目指南[EB/OL].(2016-04-08)[2016-06-10]http://www.nsfc.gov.cn/nsfc/cen/xmzn/2016xmzn/04/08yx/index.html.

[5] 黄瑾，刘厚佳，蒲江，等.临床医学科研伦理审查面临的问题与对策[J].中国医院管理，2011，31(6):45-46.

[6] 何伦，施卫星.生命的困惑——临床生命伦理学导论[M],南京：东南大学出版社，2005:250.

[7] 李大鹏，曾林,齐峥，等.动物实验在医学课题研究中的作用[J]. 实用医学杂志，2011，28(7)：668-669.

[8] 彭鹏，袁唯安，胡薏慧，等.临床试验质量保证体系中的问题及相应对策[J].中国临床药学杂志，2013，22(2):109-112.

[9] 翟晓梅，邱仁宗. 在国际背景下我国伦理审查的能力建设：理念和实践[J].中国医学伦理学，2008,21(2):3-5.

[10] 吴静，陈玉根，蒋萌，等.医学临床研究项目伦理审查常见问题探讨[J].世界科学技术——中医药现代化，2013,15(4):715-717.

[11] 国家食品药品监督管理总局，国家卫生和计划生育委员会.医疗器械临床试验质量管理规范[Z].2016.

〔修回日期 2016-09-28〕

〔编 辑 李丹霞〕

Discussion on the Ethical Review Issues before Application of Clinical Scientific Research Based on the Practice

CHENYongchuan,YANGJing

(PharmacyDepartmentofSouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China,E-mail:zwmcyc@163.com)

Combined with previous experience in ethical review and the particularity of application, Ethics Committee of Southwest Hospital has established three-level system of ethical review. But in the actual work there mighthave the following common problems: the foundation is not sufficient and lack of the necessary research background; the research basis is not sufficient and lack of necessary preclinical experimental data; the research conditions are not sufficient and lack of necessary quality assurance system. In this regard, the ethics committee should carry out the review before application and make it institutionalized, strengthen the training of members and improve the review ability, strictly control the quality and avoid becoming a rubber stamp, and carry out ethical training for researchers to improve their ethical consciousness.

Clinical Research;Ethical Review;Ethics Committee;Three-level System

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.06.25

R-052

A

1001-8565(2016)06-1001-04

2016-06-31〕