还原型谷胱甘肽治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究

谷成晓 吴敏魁★　王茜　戴伟

还原型谷胱甘肽治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究

谷成晓 吴敏魁★王茜戴伟

目的 通过观察还原型谷胱甘肽（GSH）治疗对慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者血浆超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、血浆脂质过氧化物（LPO）的变化与肺功能［一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）、一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC%）］的影响，以评价GSH对COPD的治疗作用。方法 选择COPD患者64例，随机分为观察组（GSH联合常规治疗）和对照组（常规治疗），每组各32例。测定并比较两组治疗前和治疗12周后血浆SOD、MDA、LPO及肺功能水平。结果 观察组治疗12周后SOD活性高于治疗前（P＜0.05），也较对照组明显升高（P＜0.05）；而MDA、LPO含量观察组治疗后较治疗前明显降低（P＜0.05），也较对照组明显降低（P＜0.05）；观察组肺功能明显改善，较对照组肺功能改善差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 GSH治疗可通过提高机体抗氧化能力，清除氧自由基和脂质过氧化物，对COPD患者有一定辅助治疗的作用，并且能改善肺功能。

还原型谷胱甘肽 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）全球患病率约4%～20%，是第四位死因；我国＞40岁人群患病率约为8.2%，是2010年第三位死因［1］。因此，寻求COPD 的预防和治疗措施尤为重要。并有研究证实，COPD的发生发展与机体氧化抗氧化状态关系密切［2］。现代药理学研究发现，还原型谷胱甘肽（GSH）具有提高机体抗氧化防御能力、清除自由基、保护细胞功能等作用［3］。为此，作者设计了此研究，选择64例COPD患者，在常规治疗基础上加用抗氧化剂还原型谷胱甘肽治疗，观察应用还原型谷胱甘肽治疗前后血浆超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、血浆脂质过氧化物（LPO）水平及肺功能变化以评价其疗效。

1　临床资料

1.1一般资料 选取2013年12月至2014年12月间在本院门诊及住院确诊COPD中重度患者64例，均符合中华医学会呼吸病学会关于慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修改版）中的诊断及分组标准［4］；无有创或无创机械通气治疗；近1个月内无使用糖皮质激素及支气管扩张剂等用药史；无严重心肝肾及其他影响锻炼的局部或全身性疾病；排除COPD急性发作期患者。按照随机对照原则将入选COPD患者随机分为两组：对照组（n=32）和观察组（n=32）。观察组中男20例，女12例；年龄55～87岁，平均（66.20±7.21）岁；病程7～34年。对照组中男18例，女14例；年龄53～84岁，平均（64.79±8.37）岁；病程6～36年。两组患者性别、年龄、入院时肺功能指标［一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）、一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC%）］等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2仪器和方法 （1）仪器和设备：使用日本AC 8800肺功能仪测定肺功能；SOD活性检测、MDA含量检测、LPO含量检测试剂盒均为南京建成生物科技公司产品。（2）检测方法：在测试前准备好抢救药品、氧气、简易呼吸器、除颤仪等设备；若患者在测试过程中出现胸闷、心悸、心绞痛、头晕、呼吸困难、血压严重升高、心率失常、血氧饱和度（SaO2）降至85%等症状应立即终止测试。在肺功能测定前让患者休息≥15min，受试者在此前若接受吸氧、化痰、解痉止咳等常规治疗，无需停药；在肺功能检测前也无需吸入药物；但前后测试尽量选择在同一时间点进行。此外患者在接受试验过程中若出现感染等导致急性加重等情况发生，经积极治疗在病情平稳1个月后再次接受评估，若仍符合试验标准，则可重新进入试验，但相关资料需重新收集。采血前患者仰卧15～30min，空腹12h，分别于治疗前、治疗12周后采集清晨空腹血5ml，作如下检测：SOD活性检测用邻苯三酚自氧化法；MDA含量检测用硫代巴比妥酸荧光法；LPO含量检测用TBA荧光法。肺功能测定前患者休息15min，待其心率＜120次/min进行测量，按COPD诊治指南推荐标准进行测定。（3）治疗方法：对照组接受COPD常规治疗：吸氧、化痰、解痉止咳、按需吸入沙丁胺醇，必要时抗生素治疗；观察组在对照组基础上加用还原型谷胱甘肽片（阿拓莫兰）（重庆药友制药有限责任公司）0.4g/d。两组疗程均为12周。

2　结果

2.1血浆SOD活性，MDA、LPO含量变化 治疗前，观察组和对照组的血浆SOD活性，MDA、LPO含量差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组血浆SOD水平较治疗前升高，也较对照组升高；MDA、LPO水平较治疗前明显降低，也比对照组降低；以上结果差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1　血浆SOD活性、MDA、LPO含量变化

2.2肺功能变化 治疗前，两组肺功能分级比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组FEV1%较治疗前改善，对照组FEV1%较治疗前改善不明显。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　两组患者治疗前后肺功能参数值的比较（±s）

表2　两组患者治疗前后肺功能参数值的比较（±s）

注：观察组与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别nFEV1%预计值FEV1/FVC（%）观察组治疗前3244.19±9.9754.47±7.79治疗后3253.31±12.21*#62.92±6.71*#对照组治疗前3243.31±10.4453.27±7.61治疗后3245.77±11.9555.25±8.33

2.3GSH治疗对SOD、MDA、LPO的改变与肺功能的影响的相关性分析 见表3。

表3　GSH治疗对SOD、MDA、LPO的改变与肺功能的影响的相关性分析

3　讨论

COPD是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展［5］。大量研究表明，合理的治疗能改善COPD患者的症状，提高生活质量，延缓疾病进展，降低病死率［6］。当前研究提示，COPD的发病机制主要是：肺内氧化应激、蛋白酶抗蛋白酶失衡及慢性炎性反应［7］。其中，氧化应激一方面可以直接损伤气道和肺组织，另一方面可导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促进炎症反应，在COPD的发生和发展中起重要作用［8］。因此，控制机体氧化应激反应、抗氧化治疗可能是治疗COPD的有效方法。

GSH是一种含有巯基的非蛋白三肽，人体内最重要的非酶性抗氧化剂之一。GSH是体内构成磷酸丙糖脱氢酶、甘油醛磷酸脱氢酶及乙二醛酶的辅酶，且能影响蛋白质、糖类、脂肪的代谢过程，进而影响细胞的代谢。目前研究发现，GSH 能够阻止氧自由基的生产，改善人体内微循环障碍，抑制多种炎症介质的释放，在抗氧化、改善炎症和缺血再灌注损伤等方面起重要作用［9-10］。研究还发现，提高体内GSH水平，能增强肺的抗氧化防御系统，抵御氧化应激、自由基及亲电子物质对肺组织的损伤［2］。

氧化应激在COPD的发生、发展中起重要作用，对COPD患者氧化应激程度进行有效评估利于更准确地评价疾病情况，可用于评价疗效及预后。临床上氧化应激水平一般通过检测自由基氧化代谢产物、非酶抗氧化剂及抗氧化酶作出评价。MDA是自由基的氧化代谢产物之一，对评价氧化应激状态具有重要意义。MDA是细胞膜脂质过氧化的产物，在COPD患者血清及痰液中MDA水平显著升高。各种抗氧化酶（特别是SOD）可协助清除体内的活性氧，阻断和防止氧自由基在体内的连锁反应，在抗氧化过程中起着重要作用，体内SOD产生的量与氧自由基的产生平行，测定血液中 SOD 的量及活性可一定程度反映机体抗氧化能力［11］。通过测定血浆中的SOD，可作为机体抗氧化能力的监测指标。研究［12］证实，过氧化物是造成COPD的重要原因之一；LPO是一类脂质过氧化物的总称，血液LPO含量增加可导致红细胞运动能力及携氧能力降低。此外，氧自由基和LPO 能破坏生物膜和损害细胞的功能，抑制免疫，增加血小板黏性，使内皮细胞受损。因此，对LPO 进行监测，可作为观察对COPD治疗疗效及疾病严重程度的指标之一。

COPD作为全身多系统疾病，中华医学会推荐静态肺功能（FEV1/FVC、FEV1%等）作为疾病严重程度分级的金标准。Oberley-Deegan RE等［13］研究表明，COPD患者氧化应激增加是导致肺功能下降的重要因素之一，通过控制氧化应激，在一点程度上可以改善肺功能，延缓疾病进程。因此，监测肺功能及肺功能与氧化应激的相关性可以作为判断疾病进展及预后的重要指标。

本文结果显示：观察组GSH治疗12周后SOD活性高于治疗前（P＜0.05），也较对照组明显升高（P＜0.05）。而MDA含量，观察组治疗后较治疗前明显降低（P＜0.05），也较对照组明显降低（P＜0.05）。LPO含量，观察组治疗后较治疗前明显降低（P＜0.05），也较对照组明显降低（P＜0.05）。经GSH治疗后，患者肺功能得到改善，且肺功能（FEV1%、FEV1/FVC）改善与MDA、LPO呈明显负相关，与SOD呈正相关关系。上述结果说明COPD患者体内存在氧化/抗氧化失衡，加用GSH后能使机体抗氧化能力增强，肺功能得到改善。

但由于COPD是慢性疾病，病程较长，本实验仅有3个月的临床观察，对患者预后及生存期的影响有待进一步探索。

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Objective To investigate the clinical effects of glutathione（GSH）therapy for chronic obstructive pulmonary disease（COPD）patients by determine the plasma superoxide dismutase（SOD），malondialdehyde（MDA），plasma lipid peroxides（LPO）and lung function（FEV1%，FEV1/FVC%），by which to evaluate the effect of GSH on COPD. Methods 64 patients with COPD were randomly divided into experimental group（GSH combined conventional treatment）and control group（conventional therapy）. Measured and compared the plasma SOD，MDA，LPO and lung function levels within the two groups before the treatment and after 12 weeks. Results The activity of SOD in the experimental group after 12 weeks of treatment was higher than that before the treatment（P＜0.05）； and the MDA，LPO in the experimental group after treatment was significantly lower than before（P＜0.05），but also significantly lower than the control group（P＜0.05）；compared with the control group，the lung function of experimental group improved significantly，and there was significant improvement in lung function（P＜0.05）. Conclusion Application of GSH in adjuvant treatment of COPD can achieve significant curative effect，and can improve the lung function of patients.

Glutathione Chronic obstructive pulmonary disease

310007 南京军区杭州疗养院创伤康复中心*通信作者

1.3统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较均采用t检验；计数资料采用χ2检验，组间关联性分析采用线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。