超低频经颅磁刺激治疗非代偿性耳鸣的疗效分析

任斐　李建华★

超低频经颅磁刺激治疗非代偿性耳鸣的疗效分析

任斐李建华★

目的 观察超低频经颅磁刺激对非代偿性耳鸣的临床疗效。方法 将52例非代偿性耳鸣患者随机分为观察组（27例）和对照组（25例），采用超低频经颅磁刺激分别对两组患者进行2周的真刺激和假刺激。治疗前后使用耳鸣障碍量表、焦虑自评量表、视觉模拟响度标尺（0-100）予以综合评估。结果 治疗后第2、6、12周随访，观察组的耳鸣障碍量表、焦虑自评量表、视觉模拟响度标尺较治疗前及对照组相应时间点比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。但对照组治疗前后各项评估比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后第12周，观察组中17例患者耳鸣障碍量表评分降幅≥20分，有效率为62.96%；对照组仅2例患者降幅≥20分，有效率为8.00%，观察组疗效显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 超低频经颅磁刺激可有效改善非代偿性耳鸣的继发症状，使患者适应耳鸣，提高生活质量。

超低频经颅磁刺激 非代偿性耳鸣 耳鸣障碍量表 焦虑自评量表 疗效

耳鸣是指无外部声、电刺激下出现的声音感觉。成人的耳鸣发生率为10.1%～14.5%［1］。当耳鸣对生活影响较大，并引起继发症状如焦虑、睡眠障碍、抑郁等，生活质量明显受到影响时称为非代偿性耳鸣。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS ）技术利用时变磁场刺激可兴奋细胞，驱动神经组织内部的电流，使神经元膜电位发生去极化，不同参数的rTMS对大脑神经环路可产生兴奋或抑制作用。这项技术已应用于抑郁症、认知障碍和睡眠障碍等神经精神疾病的康复［2］。本研究通过观察超低频经颅磁刺激对非代偿性耳鸣患者的症状改善情况，以期为临床开展新的耳鸣治疗方案提供依据。

1　临床资料

1.1一般资料 选取2014年6月至2015年8月至浙江医院耳鼻咽喉科就诊并符合纳入标准的非代偿性耳鸣患者共52例（70耳）。其中，单侧耳鸣34例（左侧18例，右侧16例）；双侧耳鸣18例。高调耳鸣（＞1000Hz）39例，低调耳鸣（＜1000Hz）13例。按照世界卫生组织（WHO 1997）听力障碍分级标准，正常22耳，轻度29耳，中度18耳，重度1耳，极重度0耳。所有受试者按随机数字表分组分为观察组（真刺激组）（27例）和对照组（假刺激组即安慰剂控制组）（25例）。观察组中男13例，女14例，平均年龄（53.21±4.72）岁；对照组中男10例，女15例，平均年龄（55.79±4.32）岁。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准。入选标准：18～80岁；非代偿性耳鸣；伴或不伴听力损失；耳鸣障碍量表评估≥38分；签署知情同意书。排除标准：代偿性耳鸣；客观性耳鸣；传音障碍引起的耳鸣；蜗后病变如听神经瘤、脑肿瘤等；同时进行其他形式的耳鸣治疗；服用精神治疗药物；严重的非稳定性躯体疾病；心脏起搏器或其他电子产品植入（人工耳蜗等）。

1.2治疗方法 观察组即真刺激组，采用KF-10超低频（0.2Hz）经颅磁刺激仪（深圳康立公司）给予参数设置为γ-氨基丁酸、多巴胺特征磁刺激各500Gs，30min/次，1次/d，共2周（14次）。主机操作台与治疗椅同向平行放置，由富有操作经验的康复治疗师完成。对照组即假刺激组，刺激模式和参数设置显示同观察组，但仪器仅通电源不予实际磁刺激。治疗时间和周期相同。

1.3疗效评定 两组患者于治疗前、治疗后第2、6、12周的四个时间节点进行临床疗效的评价，采用统一印制的耳鸣障碍量表（THI）、焦虑自评量表（SAS）、视觉模拟响度标尺（VAS）（0～100）进行耳鸣严重程度的综合评估。（1）THI：从功能性、情感性、严重性三个维度，分五个等级进行评估。量表共25个项目，分值有0分、2分、4分，满分100分。极轻度0～16分；轻度18～36分；中度38～56分；重度58～76分；灾难性78～100分。治疗后评分较治疗前降幅≥20分即认为治疗有效。（2）SAS：分值有1分、2分、3分、4分，相加得出粗分，再乘以1.25算出总分，满分100分，分四个等级进行评估。标准0～50分；轻度50～59分；中度60～69分；重度70～100分。（3）VAS：评分标尺分为两面，一面的两端分别有微笑和极痛苦两种不同的卡通表情，另一面采用0～100分制，可方便而灵敏地用于评价感觉并得到正态分布的数据。评估时，将卡尺有表情的一面对向患者，患者根据自我评估耳鸣的响度感觉将卡尺上的移标移至相应位置，评估人员负责记录反面相对应的数值。

1.4统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用独立样本及配对t检验和单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

治疗前，观察组和对照组的THI、SAS、VAS评分组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后第2、6、12周随访，观察组的THI、SAS、VAS评分较治疗前及对照组同时间点比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。但对照组各项评估治疗前后比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗12周后，观察组有17例患者THI评分降幅≥20分，有效率为62.96%；对照组组仅有2例患者THI评分降幅≥20分，有效率为8.00%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1　两组患者治疗前后比较［分，（±s）］

表1　两组患者治疗前后比较［分，（±s）］

注：与观察组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时间比较，#P＜0.05

组别THISASVAS观察组 治疗前56.13±8.9468.43±9.1763.65±8.44治疗后第2周35.25±5.62*#48.16±6.71*#46.01±10.33*#治疗后第3周35.77±4.95*#48.04±5.44*#42.66±7.65*#治疗后第12周34.45±4.26*#46.65±4.68*#42.02±8.52*#对照组 治疗前60.69± 8.8766.41±9.0562.75±8.77治疗后第2周56.94± 10.3265.14±9.6460.21±9.02治疗后第6周57.59± 9.6465.09±10.2362.08±8.29治疗后第12周56.66± 8.5564.87±9.8961.22±8.26

3　讨论

超低频经颅磁刺激仪采用四个环形线圈纵向同心轴叠加而成，从上向下直径依次是160mm、180 mm、200mm、220mm，呈帽状。线圈直接接触头颅的弧形球面，磁力线垂直作用于大脑皮质，可同时刺激听觉皮质和非听觉皮质，而后通过突触联系传递至功能相关的远处神经网络，干扰耳鸣相关非正常神经网络活动。临床研究表明，高频rTMS可能诱导长期突触强化（LTP），增强皮质活动；而低频rTMS则可能诱导长期突触抑制（LTD），抑制皮质活动。超低频经颅磁刺激降低皮质对耳鸣刺激的感知，依据Jastreboff［3］提出了耳鸣神经心理模式，切断耳鸣与产生不良心理反应的边缘系统、自主神经系统之间的恶性循环。本研究采用的的经颅磁刺激刺激频率为0.2Hz、刺激强度为500Gs，虽然参数数值低于其他经颅磁刺激，但可能因为其使非听觉皮质对耳鸣的控制发挥了增效机制，观察组在12周后的THI评分有效率仍达62.96%。

耳鸣与大脑多部位的结构和功能有关，是神经环路的功能异常，包括听觉皮质和非听觉皮质。既往研究中rTMS常使用8字形线圈或圆形线圈聚焦定位功能皮质区，作用的靶标皮质多数是听觉皮质：颞叶和颞顶叶，也有部分尝试作用于非听觉皮质：背外侧前额叶、背前侧扣带回、腹外侧前额叶及顶叶等。非听觉皮质的增效机制在以下试验中也得到证实：Kleinjung等［4］研究显示左侧背外侧前额叶（DLPFC）接受rTMS刺激后，再追加听皮质的刺激与单独听皮质刺激比较，在3个月后能更好地抑制耳鸣。Kreuzer等［5］亦证实，右侧DLPFC低频联合左颞叶刺激较单纯左颞叶刺激效果好。Vanneste等［6］研究发现单独刺激背前侧扣带回、腹外侧前额叶及顶叶均可减小耳鸣痛苦度。

受益于近年神经功能性成像技术的应用，耳鸣的发生发展机制不断完善。近年来的观点是耳鸣源于耳蜗，而形成于中枢。Thomas等［7］发现中枢γ氨基丁酸（GABA）的变化引起神经冲动的不恰当改变可表现为感觉性耳鸣，而γ-乙烯氨基丁酸能通过增加中枢GABA的有效利用而减少耳鸣。GABA是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质。超低频经颅磁刺激仪，通过磁场在脑内产生特定频率的脑电超慢波，根据超慢波与神经递质的相关关系，针对性调节脑内某种神经递质功能。徐建兰等［8］研究报道连续多次的超低频经颅磁刺激可对小鼠脑内的神经递质功率产生影响。因此推测，经颅磁刺激也可能是通过改变神经递质功率改善耳鸣症状。

耳鸣的治疗目标是改善和重塑对耳鸣的主观感受（耳鸣去中枢化），只要最大程度地解除耳鸣引起的负面影响，完全适应耳鸣，则可理解为耳鸣被控制，治疗有效，即使耳鸣依然存在。因而对耳鸣严重程度的评估，包括心理学评价和耳鸣主观评估尤其重要，便于对病情变化过程的观察。本研究表明，耳鸣的严重程度与其匹配响度或音调指标并无一定联系，而与患者的某些精神心理测试指标及其他一些非听觉问题有较紧密的关联。因此未采用耳鸣匹配测试进行耳鸣评估。另外，因为主观依从性的原因，PET-CT和fMRI这种神经影像评估方法并未采用，而耳鸣除此以外尚未发现其他客观的评估方式。

综上所述，超低频经颅磁刺激为耳鸣治疗提供新的方案，显著改善了非代偿耳鸣患者的生活质量。但经颅磁刺激的具体作用机制仍有待进一步大样本研究，关于病程时间对预后的影响亦需深入探讨。

［1］Heller AJ. Classification and epidemiology of tinnitus.Otolaryngol Clin North Am,2003,36(2):239-248.

［2］George MS,Belmaker R.Transcranial magnetic stimulation in neuropsychiatry.Washington DC: American Psychiatric Press,2000: 13-44.

［3］Jastreboff PJ.The neurophysiological model of tinnitus and hyperacusis.Hazell JWP.Proceedings of the Sixth International Tinnitus Seminar,The Tinnitus and Hyperacusis Centre,Cambridge UK, 1999:32-38.

［4］Kleinjung T, Eichhammer P, Landgrebe M, et al. Combined temporal and prefrontal transcranial magnetic stimulation for tinnitus treatment: a pilot study.Otolaryngol Head Neck Surg,2008, 138: 497-501.

［5］Kreuzer PM,Landgrebe M,Schecklmann M,et al.Can temporal repetitive transcranial magnetic stimulation be enhanced by targeting effective components of tinnitus with frontal rTMS? A randomized controlled pilot trial.Front Syst Neurosci,2011,5:88.

［6］Vanneste S,Plazier M,Van de Heyning P,et al.Repetitive transcranial magnetic sitmulation frequency dependent tinnitus improvement by double cone coil prefrontal stimulation.Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011,82(10):1160-1164.

［7］Thomas J,Brozoski T, Joseph D, et al. Vigabatrin a GABA transaminase inhibitor reversibly eliminates tinnitus in an animal model. JARO, 2007,8(1):105-118.

［8］徐建兰,徐晓雪,蔡青,等.连续多次γ-氨基丁酸和多巴胺特征重复超低频经颅磁刺激对大鼠脑内神经递质功率的影响.中国康复医学杂志,2010,25(2):127-130.

Objective Observe the therapeutic effect of ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation on non-compensatory tinnitus. Methods 52 cases of Non-compensatory tinnitus patients were randomly divided into the treatment group（n=27） and the control group（n=25）. Two groups were treated with active stimulus and sham stimulus treatment for 2 weeks respectively. The therapeutic comprehensive effects were assessed by tinnitus handicap inventory，self-rating anxiety scale and visual analog loudness scale（0-100）. Results The scores of THI，SAS and VAS in treatment group had statistically significance at 2 weeks，6weeks and 12 weeks follow-up. As compared with control group at the corresponding time，statistically significance were also found（P＞0.05）. There was no statistically significance in the control group before and after treatment（P＞0.05）. 12 weeks after the treatment，17 patients in treatment group had a decrease of THI rating by 20 points or more. While the control group had only 2 patients. So the effective rate was 63.0% and 8.0% respectively. The comparison between groups was statistically significant （P＜0.05）. Conclusions Ultra-low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation can effectively improve the secondary symptoms of Non-compensatory tinnitus，to help the patients adapt the tinnitus and improve their quality of life.

Ultra-low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation Non-compensatory tinnitus Self-Rating Anxiety Loudness Scale Therapeutic effect

310053 浙江中医药大学（任斐）

310016 浙江大学医学院附属邵逸夫医院（李建华）