含多西他赛方案一线治疗进展期胃癌的临床观察

李 静 朱春荣



含多西他赛方案一线治疗进展期胃癌的临床观察

李 静 朱春荣

目的 探讨含多西他赛的四种不同一线化疗药物对进展期胃癌的治疗效果。方法 选择苏州大学附属第一人民医院肿瘤科2012年7月至2014年6月收治的246例胃癌患者(进展期)为研究对象，根据化疗方案不同分为4组：多西他赛+DDP+5-fu(A组，n=32)、多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨(B组，n=80)、多西他赛+奥沙利铂(C组，n=118)和多西他赛+卡培他滨(D组，n=16)。分析4组的有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS))及治疗期间的不良反应等。结果 A、B、C和D组的RR分别为46.9%、48.8%、45.8%和37.5%,A组、B组、C组的RR均高于D组，差异有统计学意义(P<0.05)；DCR分别为87.5%、91.3%、87.3%和87.5%，4组比较差异无统计学意义(P>0.05)。4组中位PFS分别为7.8、8.2、8.0和7.5个月。在4组患者中，3～4级不良反应：白细胞减低发生率均超过15.0%，而其余不良反应发生率均低于10.0%；A、B组恶心呕吐、乏力及白细胞减少等不良反应发生率均高于其他两组(P<0.05)。结论 根据患者不同状况，以多西他赛为基础的多药联合，可作为进展期胃癌的一线治疗方案。

联合化疗；胃癌；多西他赛；奥沙利铂；卡培他滨

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1834～1837)

胃癌在我国有极高的发病率及和死亡率，在恶性肿瘤死亡原因中占第3位，近年来发现，胃癌的发病率和死亡率均有上升的趋势。本研究对246例进展期胃癌患者均采用含多西他赛联合方案进行一线化疗，观察其疗效及不良反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2012年7月至2014年6月期间常熟市第一人民医院肿瘤科收治的进展期胃癌患者246例作为研究对象。纳入标准：①所有病例均由病理诊断为胃癌；②手术前患者、术后残留患者、已转移或已复发患者(未使用紫杉醇化疗者)；③全身化疗不少于2个周期者、可评估；④无器官功能障碍者、无化疗禁忌证者；⑤存活期评估大于2个月者。依据不同治疗方案将所有纳入研究的患者分为4组：多西他赛+DDP+5-fu(A组，n=32)、多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨(B组，n=80)、多西他赛+奥沙利铂(C组，n=118)和多西他赛+卡培他滨(D组，n=16)。纳入患者的一般资料如性别、年龄、原发灶部位、病理学分级等情况具有可比性(P>0.05)。见表1。

表1 4组进展期胃癌患者的一般资料/例

1.2 用药方法

4组患者均采用多西他赛为主的化疗方案。药物使用方法：多西他赛60～75 mg/m2，d1；顺铂60～75 mg/m2，d1；氟尿嘧啶600～750 mg/m2·d，d1～5；奥沙利铂75～85 mg/m2，d1；卡培他滨1 000～1 250 mg/m2口服，2次/d，d1～14。4组患者治疗方案，3周为1个化疗周期，疗程为2～8个化疗周期。4组患者均未同时采用其他抗肿瘤治疗。

1.3 评价标准

按照WHO疗效评价标准，将化疗后胃癌患者的疗效分为4种：①完全缓解(CR)、②部分缓解(PR)、③稳定(SD)、④进展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)例数/总例数，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数。按照WHO评价标准，不良反应分为1～4级。

1.4 随访

随访方法采用来院就诊询问和电话随访2种方式，所有患者至少接受1次随访。全组病例的随访时间为2～38个月，中位随访15个月，截止时间为2015年08月。由于联系方式丢失或错误、住址变迁等各种原因，失访患者共9例，失访率3.81%。无进展生存期(PFS)：治疗开始至复发或转移的时间。

1.5 统计方法

采用统计软件SPSS 19.0对本研究数据进行统计学分析，计数资料采用卡方检验，计量资料采用方差分析，生存随访资料采用Kaplan-Meier法，并以绘制生存曲线图表示。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 4组近期疗效

RR：A组为46.9%、B组为48.8%、C组为45.8%、D组为37.5%,A组、B组、C组的RR均高于D组，差异有统计学意义(P<0.05)；DCR：A组为87.5%、B组为91.3%、C组为87.3%、D组为87.5%；B组的DCR高于其余3组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 4组进展期胃癌患者的近期疗效比较/例

2.2 远期疗效

随访时间截止后，4组中位PFS分别为：A组为7.8个月(95%CI：4.412～11.188)、B组为8.2个月(95%CI：6.150～10.250)、C组为8.0个月(95%CI：4.986～11.014)、D组为7.5个月(95%CI：6.546～8.454)，见图1。

图1 246例进展期胃癌患者的无进展生存曲线(PFS)

2.3 不良反应

在4组患者的3～4级不良反应中，白细胞减少发生率均超过15.0%，其余不良反应发生率均低于10.0%，A、B组恶心呕吐、乏力及白细胞减少等不良反应发生率均高于其他2组(P<0.05)；使用奥沙利铂者末梢神经炎发生率显著高于不使用奥沙利铂者(P<0.01)。见表3。

表3 含多西他赛方案化疗不良反应(例，%)

3 讨论

化疗对晚期胃癌患者的预期是能够有效地控制肿瘤继续生长，缓解临床并发症，减少患者癌痛，延长寿命。较多研究报道显示，静脉化疗比最佳保守治疗可使进展期胃癌的死亡风险下降61%(HR=0.39，P<0.00001)[1]。纵览国内外行内专家的研究报道，提出各种联合化疗方案[2-4]，针对进展期胃癌患者的一线化疗方案至今仍无金标准。近年出现的新药，紫杉类、奥沙利铂、卡培他滨和替吉奥等均为新研制出的抗肿瘤药物，虽然胃癌的单药化疗的有效率可达20%以上，但联合化疗方案才能进一步提高进展期胃癌的有效率。

目前DCF方案是继ECF方案后被广泛认可的一线化疗方案[5-6]，但该方案严重的血液学毒性限制其在临床尤其是国内临床上的应用，围绕疗效和生活质量的争论也颇多[7]。本研究31.3%的3～4级血液学毒性也显示了其在骨髓抑制方面的副作用，而本研究3～4级血液学毒性发生率较国外一些研究低[5]，可能与使用过程中的剂量调整有关。

多西他赛作用机制为加强微管蛋白聚合作用，抑制微管解聚，形成稳定的非功能性微管束，进而破坏了肿瘤细胞的有丝分裂，阻断了细胞复制生长。和紫杉醇相比，多西他赛细胞内浓度高达3倍左右，并在细胞内滞留时间较长，所以多西他赛比紫杉醇抗肿瘤活性大，效果好。通过动物药物体内试验，多西他赛对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等均有显著疗效，对顺铂、足叶乙苷、5-Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，不产生交叉耐药。治疗进展期胃癌患者用药方案中，采用多西他赛单药治疗时，RR为18%～45%，中位PFS为5～7个月；采用多西他赛的两药联合化疗时，RR为40%～50%，PFS为6～8个月，可见联合治疗有效率更高。作为第三代铂类化疗新药的奥沙利铂，反应机制与DDP相似，作用靶点均为肿瘤细胞的DNA，但前者与DNA结合的速度较DDP快10倍，并且结合牢固，有更强的细胞毒性杀伤作用；另外奥沙利铂比顺铂有更广谱的抗癌效应，两者无交叉药性，故奥沙利铂在临床上，已被广泛应用于直肠、结肠、小肠、食管、肺、肝、胃等部位的恶性肿瘤治疗。奥沙利铂临床被认为可以代替顺铂[8-9]，其原因是：第一，限制性不良反应为可逆性的神经毒性，且骨髓抑制程度小，没有肾毒性；第二，与5-Fu协同作用较好。目前,卡培他滨已普遍用于临床治疗各种消化道肿瘤[10]，其是新一代氟尿嘧啶类口服化疗药，作用原理为：首先以原形通过胃肠道黏膜，然后进入肿瘤细胞，经胸腺嘧啶磷酸化酶催化转变为5-Fu。因其在体内的三步激活过程，使其具有靶向作用，而口服给药方式可以模拟甚至超过5-fu持续给药的效果。

DOX方案是改良后的三药联合方案。从本研究来看，DOX较DCF方案已经较大幅度减低了血液学方面的毒性，3～4级血液学毒性为26.2%，唯一比DCF高的3～4级的不良反应为末梢神经炎，但一般都是可逆的，停药后绝大多数患者可恢复正常。在本研究中，C、D组的DCR为87.3%和87.5%，中位PFS达到8.0和7.5个月，3～4级不良反应中白细胞减少的发生率分别为16.1%和18.8%，其余3～4级不良反应的发生率均在10%以下甚至更低。结合耐受性考虑，对于一些年纪较大，女性或体质较弱的患者而言，两药联合的方案可能更为适合；而对体质良好者或追求肿瘤尽可能消退者，可以选择三药联合化疗方案。

总之，以多西他赛为主体的联合化疗方案一线治疗进展期胃癌，肿瘤控制率高，疗效良好。根据患者不同情况采用多西他赛的多药联合化疗方法，治疗进展期胃癌，能够取得良好的化疗效果。

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(编辑：甘 艳)

Clinical Observation on Docetaxel Chemotherapy in the First-line Treatment of Advanced Gastric Cancer

LIJing,ZHUChunrong.

ChangshuFirstHospitalAffiliatedtoSuzhouUniversity,Jiangsu,215500

Objective To explore the effects of 4 kinds of docetaxel-containing first-line chemotherapy drugs in the treatment of advanced gastric cancer.Methods 246 patients with advanced gastric cancer were divided into 4 groups according to chemotherapy regimens,namely,docetaxel combined with DDP and 5-fu group(group A,n=32),docetaxel combined with oxaliplatin and capecitabine group(group B,n=80),docetaxel combined with oxaliplatin group(group C,n=118) and docetaxel combined with capecitabine group(group D,n=16).The response rate(RR),disease control rate(DCR),progression-free survival(PFS) and adverse reactions during treatment of the 4 groups were investigated.Results RR of group A,group B,group C and group D were 46.9%,48.8%,45.8% and 37.5%,respectively.RR of group A,group B and group C were higher than that of group D(P<0.05).DCR were 87.5%,91.3%,87.3% and 87.5%,respectively(P>0.05).The median PFS were 7.8 months,8.2 months,8.0 months and 7.5 months,respectively.As for the incidence of grade 3～4 side effects in the 4 groups,the incidence of leukopenia was higher than 15.0%,while the incidence of other adverse reactions was lower than 10.0%;The incidence rates of nausea/vomitting,fatigue and leukopenia in group A and group B were higher than those of the other 2 groups(P<0.05).Conclusion Docetaxel-containing multi-drug treatment can be used as the first-line chemotherapy for advanced gastric cancer according to the different condition of patients.

Combined chemotherapy;Gastric cancer;Docetaxel;Oxaliplatin;Capecitabine

215500 苏州大学附属常熟医院(江苏省常熟市第一人民医院);215006 苏州大学附属第一医院(朱春荣)

朱春荣

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.11.028

R735.2

A

1001-5930(2016)11-1834-04

2015-12-18

2016-09-05)