塞来昔布对膝关节骨性关节炎的止痛效果及其作用机制

倪华伟，李海波，曾庆东，格日勒图，龚铭，崔文岗，吴铭杰

(1南方医科大学深圳医院，广东深圳518101；2绍兴市人民医院)



塞来昔布对膝关节骨性关节炎的止痛效果及其作用机制

倪华伟1，李海波2，曾庆东2，格日勒图1，龚铭1，崔文岗1，吴铭杰1

(1南方医科大学深圳医院，广东深圳518101；2绍兴市人民医院)

目的 观察塞来昔布用于膝关节骨性关节炎的止痛效果，并探讨其作用机制。方法 选取60例膝关节骨性关节炎患者，随机分为观察组和对照组各30例，两组均予骨性关节炎常规治疗，在此基础上观察组口服塞来昔布200 mg/次、1次/d(饭后服用)，对照组口服双氯芬酸钠片25 mg/次、3次/d(饭后服用)，疗程均为3周。两组均在治疗前及治疗第1、3、7天时，于静息状态下行关节疼痛视觉模拟评分(VAS)。治疗前和治疗结束时采用RT-PCR法检测外周血单个核细胞(PBMCs)Toll样受体4(TLR4)、NF-κB mRNA相对表达量，采用ELISA法检测血清IL-6、TNF-α。结果 治疗第1、3、7天，两组VAS均逐渐降低，且观察组VAS均低于对照组同时间点(P均<0.05)。治疗后两组PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相对表达量及血清IL-6、TNF-α水平均下降，且观察组下降更显著(P均<0.05)。结论 塞来昔布用于膝关节骨性关节炎患者止痛效果好；抑制骨TLR4/NF-κB信号通路、减少炎症因子释放可能是其作用机制。

骨性关节炎；Toll样受体4；核转录因子kappa B

骨性关节炎是一种关节退行性病变，好发于膝关节，主要临床表现为关节疼痛和关节活动障碍[1,2]。随着我国人口老龄化的不断加重，骨性关节炎的发病率逐年上升，60岁以上人群骨性关节炎发病率为10%～15%[3]。目前临床多采用非甾体类抗炎药治疗骨性关节炎，塞来昔布是常用药物之一，但作用机制尚未明确。为此我们进行了如下研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年5月～2015年5月我院收治的膝关节骨性关节炎患者60例，男28例、女32例，年龄40～75(57.5±6.8)岁，均符合中华医学会制定的关于骨性关节炎的诊断标准[4]，病程1～3年，均有膝关节疼痛、晨僵等表现，关节疼痛视觉模拟评分(VAS)为4.5～5.2(4.7±0.9)分，近3个月未使用药物治疗。排除孕妇，存在严重心、脑、肾等器官疾病，精神异常及恶性肿瘤患者。将60例患者随机分为对照组和观察组，每组30例，两组性别、年龄、关节功能、病情等基本资料具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准，患者本人及家属均知情同意。

1.2 治疗方法 两组均给予非甾体类抗炎药(NSAIDS)对骨性关节炎进行常规治疗，在此基础上观察组加用塞来昔布200 mg/次、1次/d(饭后服用)；对照组加用双氯芬酸钠片25 mg/次、3次/d(饭后服用)；两组均连续服用3周。

2 结果

2.1 两组治疗前后关节疼痛程度比较 治疗前两组VAS比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第1、3、7天，两组VAS均逐渐降低，且观察组VAS均低于同时间点对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后VAS比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，△P<0.05。

2.2 两组治疗前后血清IL-6、TNF-α水平比较 治疗前两组血清IL-6、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗后两组血清IL-6、TNF-α水平均下降，且观察组下降更显著(P均<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清IL-6、TNF-α水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.3 两组治疗前后PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相对表达量比较 治疗前两组PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相对表达量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗后两组PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相对表达量均下降，且观察组下降更显著(P均<0.05)。见表3。

3 讨论

骨性关节炎的关节病理改变为关节软骨破坏、软骨下骨赘形成，病理改变长期存在可导致关节畸形。疼痛和关节功能障碍是骨性关节炎的主要临床症状，关节疼痛进一步加重功能障碍，长期疼痛亦可诱发并加重关节软骨局部炎症反应，加重软骨损伤[5]。NSAIDS是骨性关节炎治疗的一线用药，通过抑制炎症反应减轻关节疼痛[5]。NSAIDS治疗骨性关节炎的主要作用机理是抑制与前列腺合成有关的环氧化酶(COX)。COX包括COX-1及COX-2，COX-1主要存在于胃黏膜、血小板和肾脏，参与前列腺素合成；COX-2是诱导酶，与炎症反应有关。

表3 两组治疗前后PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相对表达量比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

塞来昔布是COX-2特异性抑制剂，具有抗炎止痛作用，可改善膝关节骨性关节炎患者的膝关节活动度，增加活动能力，促进关节积液吸收，使关节肿胀消退，但其作用机制研究的报道较少[6]。双氯芬酸是一种衍生于苯乙酸类的非甾体消炎镇痛药，其作用机制为抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素；促进花生四烯酸与甘油三酯结合，降低细胞内游离花生四烯酸浓度，间接抑制白三烯的合成。双氯芬酸是NSAIDS中作用较强的一种，其对前列腺素合成的抑制作用强于阿司匹林和吲哚美辛等。本研究观察组治疗第1、3、7天VAS均明显低于对照组同时间点，提示塞来昔布对关节软骨炎症患者的镇痛效果优于双氯芬酸。

促进炎症介质的合成和释放是造成骨性关节炎患者疼痛感受的重要机制，而持续疼痛又会进一步放大炎症反应、增加炎症介质的合成[7,8]。IL-6和TNF-α是体内重要的炎症介质，前者是体内重要的多功能细胞因子，不仅能够直接介导炎症反应、造成组织损伤，还具有致痛因子的功能，能够引起和加重关节疼痛[9]。TNF-α是在炎症反应中最早发生改变的炎性因子，既能够直接介导组织的炎症性损伤，又能够在局部招募炎症细胞、促进炎症反应的级联放大[10]。本研究结果显示，治疗后观察组血清IL-6、TNF-α水平显著下降，且下降幅度大于对照组，提示塞来昔布能够减轻关节炎症反应。

TLR4可识别外源性及内源性分子，参与炎症因子的合成和释放[11]。NF-κB是TLR4信号通路上重要的下游物质，TLR4信号激活导致NF-κB大量产生，继而诱发炎症反应。NF-κB基因调控多种炎症和免疫反应，对多种疾病模型中的炎症反应过程发挥调节作用[12]。研究显示，TLR4/NF-κB信号通路活化可能是骨性关节炎患者关节软骨损伤的重要机制[13]。本研究观察组TLR4和NF-κB mRNA表达明显低于对照组，提示抑制TLR4/NF-κB信号通路可能是塞来昔布发挥抗炎作用的机制之一。

综上所述，塞来昔布可缓解膝关节骨性关节炎患者关节疼痛，抑制骨TLR4/NF-κB信号通路、减少炎症因子释放可能是其作用机制。

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曾庆东(E-mail: 68zqd@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.36.024

R684.3

B

1002-266X(2016)36-0071-03

2016-04-28)