华蟾素膀胱灌注治疗老年膀胱癌血尿疗效观察

刘传波，姜 敏，李泉旺，胡凯文

(北京中医药大学东方医院，北京 100078)



华蟾素膀胱灌注治疗老年膀胱癌血尿疗效观察

刘传波，姜 敏，李泉旺，胡凯文

(北京中医药大学东方医院，北京 100078)

目的 探讨华蟾素注射液膀胱灌注治疗膀胱癌血尿的疗效及安全性。方法 按治疗方法不同将22例膀胱癌血尿患者分为2组：对照组10例给予注射用血凝酶1 kIU静滴，每日2次，同时补充造血原料；治疗组12例在对照组基础上给予华蟾素注射液膀胱灌注。观察2组止血效果、贫血改善效果、生活质量评分(KPS)变化及不良反应发生情况。结果 治疗后治疗组止血总有效率和贫血改善总有效率均明显高于对照组(P均<0.05)；治疗后治疗组KPS评分明显高于对照组(P均<0.05)；2组均有部分患者在治疗期间出现轻度疼痛、发热等，经对症处理可缓解。结论 华蟾素膀胱灌注联合血凝酶可有效控制膀胱癌血尿，减少膀胱出血，改善患者生活质量，且操作方便，值得推广。

膀胱癌血尿；华蟾素注射液；膀胱灌注

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在欧美居男性恶性肿瘤第4位[1]，在我国居男性泌尿生殖系统恶性肿瘤发病率第1位，是女性膀胱癌发病率(3.51/10万)的3.3倍[2]。无痛性肉眼血尿为膀胱癌的典型症状，症状轻者可出现贫血，重者影响患者生活质量和生存时间，尤其是急性大出血，更会危及生命。对于老年晚期膀胱癌患者，尤其对于术后复发或伴有盆腔转移的患者，大多失去了外科手术机会，一旦出现大量肉眼血尿时则治疗棘手，已经成为临床难题[3]。有报道动脉介入栓塞术是一种安全有效的治疗方法，但存在有些老年患者难以耐受或栓塞后侧支循环建立再次出血的情况，临床实施仍有一定弊端[4]。我院采用华蟾素注射液膀胱灌注治疗老年膀胱癌血尿取得一定疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2011年1月—2014年1月在我院肿瘤科住院治疗的膀胱癌合并肉眼血尿患者22例，符合《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南手册》中相关诊断标准[5]：间歇性或持续无痛全程肉眼血尿；经腹部超声或CT发现膀胱内有突出的肿物或膀胱壁局限性肿块；膀胱镜检查膀胱内可见单发、多个乳头状肿物；均经病理证实为膀胱癌，分期为T3、T4期。符合肉眼血尿诊断标准：每升尿液中有1 mL血液，尿呈红色或呈洗肉水样，或见肉眼血块。排除行膀胱药物灌注、化疗、介入栓塞等其他针对膀胱癌血尿治疗者，合并精神病或不能配合完成治疗疗程者。将患者随机分为2组：对照组10例，男7例，女3例；年龄(70.8±8.2)岁。治疗组12例，男8例，女4例；年龄(68.2±9.7)岁。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组采用基础治疗：①注射用血凝酶1 kIU+生理盐水100 mL静滴，每日2次；②根据患者贫血类型补充造血原料如叶酸、维生素B12、铁剂等。2周为1个疗程。治疗组在对照组治疗基础上留置尿管，排空膀胱，采用华蟾素注射液20 mL加入生理盐水250 mL膀胱灌注，保留1～2 h，每日1次。2周为1个疗程。

1.3 观察指标 ①止血效果。治疗前以及治疗14 d后检测尿常规，记录尿液中红细胞(RBC)数量变化，尿中RBC水平降低≥75%为显效，50%≤尿中RBC水平降低<75%为有效， 25%≤尿中RBC水平降低<50%为稳定，尿中RBC水平增加或降低<25%为无效。显效+有效为总有效。②贫血改善效果。检测血常规，记录血红蛋白(Hb)变化，以Hb增加≥30 g/L为显效，20 g/L≤Hb增加<30 g/L为有效，10 g/L≤Hb增加<20 g/L为稳定，增加<10 g/L或降低为无效。③观察生活质量评分(KPS)，进行生活质量变化比较。④全程观察不良反应情况，同时检测肝肾功能、心电图，对用药安全性情况进行评价。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计分析软件处理数据。对计数资料进行2检验，计量资料则进行t检验。均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组止血效果比较 治疗组治疗后止血总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗后止血效果比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2 2组贫血改善效果比较 治疗组贫血改善总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 2组治疗前后KPS评分比较 治疗组治疗前KPS评分为(70.3±10.2)分，治疗后为(77.4±10.5)分，治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗前KPS评分为(71.2±9.8)分，治疗后为(72.3±10.1)分，治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组KPS评分显著高于对照组(P<0.05)。

表2 2组贫血改善效果比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.4 2组治疗后安全性评价 2组患者在治疗期间均未发生药物引起的骨髓抑制、肝肾损害、心率失常等不良反应。对照组出现1例发热，3例血尿加重，1例疼痛加重，累积不良反应发生率为50%；治疗组出现1例发热，1例血尿加重，1例疼痛加重，累积不良反应发生率为25%。上述不良反应皆为轻度，经观察或对症处理均得到缓解。

3 讨 论

膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身常见肿瘤之一。 膀胱癌可发生于任何年龄，甚至发生于儿童。其发病率随年龄增长而增高，高发年龄为50～70岁[6]。膀胱癌血尿的形成主要机制为肿瘤侵蚀膀胱血管所致[7]，其次乳头状癌的乳头断裂、肿瘤表面的坏死、溃疡形成及并发膀胱炎等皆可引起血尿。目前西医治疗膀胱癌血尿的传统治疗方法分为常规保守治疗和外科手术治疗，其中常规保守治疗包括持续性膀胱冲洗、静脉应用止血药物、纠正贫血、补液、抗感染等，但由于新生的肿瘤血管[8]既无平滑肌成分，不具有收缩功能，又缺乏神经支配，对血管活性物质无反应，所以保守的药物止血治疗如凝血酶膀胱灌注往往效果不佳，并且容易导致凝血块形成，堵塞尿道；外科手术存在对机体创伤大，术后愈合缓慢等弊端，现已较少应用；髂内动脉化疗栓塞治疗膀胱癌血尿技术已相当成熟，具有控制膀胱出血和杀死肿瘤细胞的双重效果，但也存在术后栓塞综合征、神经损害、膀胱坏死等并发症，近年来随着超选择栓塞技术的应用，上述并发症的发生率有所降低[9-11]。但仍有一大批晚期膀胱癌患者年老、体质弱，无手术和介入栓塞机会，或者手术及介入栓塞失败者目前临床中西医都无疗效确切的治疗方法，以及相关治疗报道较少。

根据膀胱癌血尿临床表现，可将其归为中医“溺血”“尿血”“癃闭”“血淋”等范畴。《素问·气厥论篇》有“胞移热于膀胱，则癃溺血”的记载，指出尿血多为热邪下注导致，后世医家多遵循《内经》之旨，从热阐释，《金匮要略·五脏风寒积聚病》指出“热在下焦者，则尿血”；基于对病因病机认识的不同，各医家对膀胱癌血尿有不同的治疗经验，多数学者主张对大部分患者采取以清热利湿、解毒散结、凉血止血为主的治疗方法[12]。中药治疗膀胱癌血尿在整体辨证的基础上，通过全身调理，在控制症状和预防复发方面取得了不错效果，但少大样本的临床报道。

华蟾素注射液为蟾皮提取物，其性寒有小毒，具有清热解毒、利水消肿、化瘀溃坚等作用[13]。现代动物实验显示华蟾素具有诱导膀胱癌凋亡和直接杀死肿瘤的作用，同时还可抑制肿瘤血管生成[14]。我院近几年应用华蟾素注射液腹腔灌注治疗血性腹水取得明显疗效后[15]，进一步拓展运用于膀胱灌注治疗膀胱癌血尿，取得一定疗效。究其机制考虑为华蟾素注射液膀胱灌注一方面可通过收缩、萎缩局部血管，抑制肿瘤新生血管形成来减少甚至截断肿瘤的供血[16-18]。另一方面，在减少或截断供血的基础上通过其直接抗肿瘤作用有效杀灭肿瘤细胞，使得肿块逐渐缩小甚至消失，以治疗尿血之本[19-20]。

癌症患者整体多虚多寒，局部表现多实多热，选择药物膀胱灌注的方式治疗血尿，亦符合中医外治“局部辨证、局部治疗”“药物直达病所”的治疗原则，不仅药物迅速发挥疗效，而且极少引起全身用药的毒性反应。《内经》云：“诸转反戾，水液浑浊，皆属于热；诸病水液，澄彻清冷，皆属于寒”，膀胱癌血尿多表现为尿血鲜红、量多，颜色浑浊，或可伴小便短赤等实热证，故治疗当“热者寒之”，局部应用寒凉之华蟾素注射液膀胱灌注治疗血尿，亦是符合中医辨证论治的概念，且遵循了中医“急则治其标”原则。

本研究结果显示，晚期膀胱癌血尿患者给予华蟾素注射液膀胱灌注联合止血药物静脉滴注，可明显减少血尿和失血，改善患者贫血症状，提示华蟾素对于膀胱癌出血有较好的治疗作用；且操作方便，无明显毒副反应，患者耐受性可，生活质量可得到明显提高。因此，华蟾素膀胱灌注治疗可作为晚期膀胱癌血尿患者的有效治疗手段之一，值得进一步临床推广。

[1] Jemal A，Siegel R，Ward E，et al. Cancer Statistics，2008[J]. CA Cancer J Clin，2008，58(2)：71-96

[2] 韩苏军，张思维，陈万青，等. 中国膀胱癌发病现状及流行趋势分析[J]. 癌症进展，2013，11(1)：89-95

[3] Sirohi B,Singh A,Jagannath P,et al. Chemotherapy and targeted therapy for gall bladder cancer[J]. Indian J Surg Oncol,2014,5(2):134-141

[4] 岳振东，刘福全，赵洪伟，等. 高龄膀胱癌患者急性大出血的介入栓塞治疗[J]. 临床泌尿外科杂志，2011，26(2):155

[5] 贺大林，那彦群，孙光. 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南手册[M]. 北京：人民卫生出版社，2011： 85

[6] Tseng CH. A review on thiazolidinediones and bladder cancer in human studies [J]. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev,2014,32(1): 1- 45

[7] 魏建筑,谭玉林. 动脉化疗栓塞术治疗19例膀胱癌出血的临床分析[J]. 中华全科医学,2013,11(4):528-529

[8] 王贵齐，董志伟. 肿瘤与血管[J]. 中国肿瘤临床，1995，22(10)：741-745

[9] 岳振东，刘福全，赵洪伟，等. 高龄膀胱癌患者急性大出血的介入栓塞治疗[J]. 临床泌尿外科杂志，2011，26(2)：155-156

[10] 王巍，谢春明，杨敏玲，等. 介入治疗在高龄膀胱癌合并持续性出血中的疗效及安全性评价[J]. 当代医学，2012，18(6)：60-62

[11] 李鸣，许昌泰，邱财荣，等. 老年晚期膀胱癌出血16例临床分析[J]. 吉林医学，2011，32(13)：2643-2644

[12] 刘伟胜，徐凯. 肿瘤科专病中医临床诊治[M]. 北京：人民卫生出版社，2000：6-7

[13] Qi F，Li A，Zhao L，et al. Cinobufacini，an aqueous extract from bufogargarizans cantor，induces apoptosis through a mitochondria-mediated pathway in human hepatocellular carcinoma cells[J]. J Ethnopharmacol，2010，128(3)：654-661

[14] 袁梅美，惠起源. 华蟾素抗恶性肿瘤的研究进展[J]. 中国医药导报，2014，11(2)：44-46

[15] 周琴 左明焕，李泉旺，等. 基于中药寒热属性理论使用华蟾素治疗恶性胸腹水的临床研究[J]. 北京中医药大学学报：中医临床,2013，20(4):11-13

[16] 李泉旺，何秀兰，胡凯文，等. 靶动脉灌注化疗联合华蟾素泵入治疗晚期胰头癌30例[J]. 肿瘤防治与研究，2011，38(4)：469-470

[17] 肖俐，何秀兰，袁尚华. 华蟾素注射液瘤内注射治疗晚期口底癌1例[J]. 中国中医基础医学杂志，2009，15(10)：797-799

[18] Sun T，Zhang Y，Shen Y, et al. A case of advanced lung cancer with malignant effusion treated by intrapericardial Cinobufacini injection[J]. Biosci Trends，2014，8(4)：235-239

[19] Chao AN，Qin ZHOU，Minghuan ZUO，et al. Clinial research on Intracavitary treatment with Cinobufacini injection for malignant pleural or peritoneal effusions[J]. Drug Discov Therap，2012，10(6)：8

[20] 左明焕，胡凯文，周琴，等. 华蟾素对比白介素-2腹腔灌注治疗湿热型恶性腹水的临床观察[J]. 中国中医基础医学杂志，2014，20(8)：1101-1103

胡凯文，E-mail:kaiwenh@163.com

北京中医药大学中西医结合肿瘤治疗协同创新中心(2013-XTCX-05)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.18.016

R737.14

B

1008-8849(2016)18-1985-03

2015-12-13