不同手术方式对乳腺导管内癌的治疗效果

闫存礼，候林都，夏季林

（陕西省宝鸡市妇幼保健院，宝鸡 721000 ）

不同手术方式对乳腺导管内癌的治疗效果

闫存礼，候林都，夏季林

（陕西省宝鸡市妇幼保健院，宝鸡 721000 ）

目的：评价保乳手术+放疗与改良根治术在乳腺导管内癌（DCIS）患者中的治疗效果及与抑癌基因PTEN、凋亡抑制蛋白Survivin的变化关系。方法：连续选择我院DCIS患者中50例选择保乳手术+放疗，50例选择改良根治术，比较术后1年PTEN和Survivin的表达水平，1年和3年的局部肿瘤复发率和转移率的差异性。结果：1.术前两组患者的PTEN和Survivin的表达阳性率比较，差异无统计学意义；1年后保乳手术+放疗组PTEN表达上调，Survivin表达下调，差异有统计学意义，改良根治术组变化不大，组间比较差异有统计学意义。2.两组的1年和3年的局部肿瘤复发率比较，差异无统计学意义，1年的转移率比较，差异无统计学意义，保乳手术+放疗组的3年转移率显著低于改良根治术组，差异有统计学意义。结论：严格掌握手术适应症，保乳手术+放疗治疗DCIS的效果不劣于改良根治术，降低转移率的机制可能与上调PTEN、下调Survivin的表达有关。

保乳手术；改良根治术；乳腺导管内癌；PTEN；Survivin

2003年WHO将乳腺导管内癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）划为癌前病变，是乳腺不典型增生与浸润性癌的中间连续状态。DCIS具有较大的异质性，有些患者可以长期处于沉默状态，有些患者很快进展为浸润性癌［1］。目前研究较多的生物学标志物如抑癌基因PTEN和细胞周期调控相关蛋白Survivin，认为与DCIS的病变发展和手术预后密切相关［2］。DCIS的手术方式也由根治术、改良根治术、单纯乳房切除术，发展到保留乳房手术（或不）联合放疗，不同术式国内外的开展率差异较大［3］。针对我国目前越来越成熟的保乳手术+放疗基础理论和临床经验，该研究探讨其与改良根治术的1年和3年治疗效果，与PTEN和Survivin的表达关系，为指导临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 对象资料 回顾性总结2010年2月～2012年2月入我院病理确诊为DCIS患者共100例，纳入标准：1.符合DCIS诊断标准；2.取得知情同意书；3.首次治疗。排除标准：1.乳腺畸形、外伤、手术史、乳腺癌及其他恶性肿瘤；2.妊娠，不能耐受手术和麻醉风险，依从性差，资料不完善等。其中50例最终选择保乳手术+放疗治疗，50例选择改良根治术。其中保乳手术+放疗治疗组年龄38～66岁，平均（49.8±10.3）岁；单纯肿块26例，单纯乳头溢液13例，两者均有11例；粉刺型28例，非粉刺型22例；肿块直径1.5～4.5cm，平均（2.8 ±1.1）cm。改良根治术组年龄42～68岁，平均（47.6 ±11.4）岁；单纯肿块28例，单纯乳头溢液14例，两者均有8例；粉刺型29例，非粉刺型21例；肿块直径1.0～4.5cm，平均（2.6±1.2）cm。两者的基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 保乳手术和改良根治术的具体操作步骤参考“中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）［4］”，术后常规60CO放射治疗同侧腋窝野连同胸壁，剂量DT2Gy／次，每周5次，共DT50Gy。手术切缘距肿瘤边缘≥2 cm。

1.3 观察指标和检测方法 比较术后1年PTEN和Survivin的表达阳性率，1年和3年的局部肿瘤复发率和转移率的差异性。其中PTEN和Survivin的检测标本由患者复查时，行B超或CT引导原手术切除范围或可疑团块组织，采用免疫组织化学二步法检测。主要试剂有兔抗人 Survivin 单克隆抗体购自ZSGB-BIO公司，批号：ZA-0530；兔抗人 PTEN 单克隆抗体购自CST公司，批号： 9188P；增强型二步法检测试剂盒购自ZSGB-BIO公司，批号：PV-6000；DAB 显色试剂盒购自福州迈新生物技术有限公司。PTEN抗体浓度为1：100，Survivin抗体浓度为1：50，阴性对照片由 PBS 液代替一抗进行显色，阳性对照片参考阳性染色的免疫组化片。

具体步骤：经石蜡包埋（切片厚度4 μm）、二甲苯脱蜡、酒精脱苯和蒸馏水洗涤，柠檬酸微波抗原修复，3% H2O2去离子水孵育 10 min，阻断内源性过氧化物酶，PBS 冲洗；滴加一抗，密闭平放于湿温盒内，37℃孵育60 min，PBS 缓冲液冲洗 3 次，每次3 min；滴加通用型IgG /HRP 聚合物（二抗），室温孵育 30 min，PBS 冲洗 3次，每次 3min；应用 DAB 溶液显色，苏木素复染，酒精脱水、透明、封片。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行处理，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用（%）表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PTEN和Survivin表达阳性率的比较 术前两组患者的PTEN和Survivin的表达阳性率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；1年后保乳手术+放疗组PTEN表达上调，Survivin表达下调，组内比较差异有统计学意义（P＜0.05）；改良根治术组变化不大，组内比较差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 局部肿瘤复发率和转移率的比较 两组的1年和3年的局部肿瘤复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），1年的转移率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），保乳手术+放疗组的3年转移率显著低于改良根治术组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 PTEN和Survivin表达阳性率的比较［例（%）］

表2 局部肿瘤复发率和转移率的比较［例（%）］

3 讨论

3.1 保乳手术的相关研究 Wong等［5］通过一项前瞻性临床研究，共入组158例中低级别DCIS、钼靶示病变范围≤2.5cm、切缘超过肿瘤直径≥1cm，随访中位时间约40个月。结果显示：13例发生局部复发，其中10例为原发象限复发，3例为同侧其他象限；5年局部复发率约为12%，其中9例（69%）为非浸润性复发，4例（31%）为浸润性复发。Solin等［6］的一项多中心回顾性研究发现，保乳术+放疗，15年的局部复发率仍高达19%，其中约50%为浸润性复发。Bijker等对入组欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）随机临床对照试验，共1010例保乳手术患者，其中503例行单纯保乳手术，507例行保乳手术+放疗，随访10.5年结果显示：单纯保乳手术的局部复发率为26%，保乳手术+放疗的复发率为15%；年龄≤40岁、有临床症状、中高级别DCIS、粉刺型、切缘阳性及单纯保乳未行辅助放疗是局部复发的高危因素。

然而，鉴于DCIS的生物学特性仍远远低于浸润性癌，且手术切除率高、远期预后较好等，在术前严格掌握适应症，包括完善的影像学检查（肿瘤形状、有无淋巴结转移、有无微浸润等），手术切除干净程度及相关的生物学标志物水平如PTEN和Survivin等，国内外开展保乳手术（或不）辅助放疗或化疗、生物疗法、靶向治疗、中西医结合等综合疗法，DCIS的远期预后均较满意［7］。改良根治术一段时间被认为治疗DCIS较为完美的术式，切除彻底、复发率低，创伤相对小等。该研究通过对比此2种术式1年和3年的局部肿瘤复发率和远处转移率，发现：两组的1年和3年的局部肿瘤复发率比较，差异无统计学意义，且均不高（≤10%）；1年的转移率比较，差异无统计学意义（≤8%），而保乳手术+放疗组的3年转移率显著低于改良根治术组，差异有统计学意义（10.0% 比26.0%）。改良根治术的转移率同期可能高于局部复发率，可能与局部缺乏致癌作用受体，刺激潜在他处的效应靶点，从而导致转移。而保乳手术在切除原位置的瘤体后，乳房正常的内分泌和免疫功能还存在，从而有效抑制了原致癌基因或致癌物质的持续刺激。

3.2 DCIS的生物学标志物研究 目前研究较多的生物学标志物主要有［8］：1.雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR），ER和PR双阴性的患者，DCIS表现相对沉默，但治疗效果也相对较差；2.原癌基因如人类表皮生长因子受体- 2、c-myc，抑癌基因包括 P53、PTEN等；3.细胞周期蛋白 D1（cyclinD1）、cyclinA、bcl-2、Survivin 等；4.侵袭与转移相关因子如E-cadherin；5.细胞外基质相关蛋白如基质金属蛋白酶、FAP-α；6.血管内皮生长因子、COX-2 等。

PTEN（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten）是人类肿瘤中最常发生突变的抑癌基因，基础研究发现 PTEN 基因缺失或敲除可促进正常小鼠乳腺细胞癌变，使小鼠乳腺发生不典型增生以及肿瘤形成。方水晶等［9］发现乳腺癌中 PTEN 蛋白水平越低，恶性度越高，患者预后越差。Survivin是迄今发现的最强凋亡抑制因子，Okumura等［10］研究指出，Survivin在 DCIS 中的表达率高达 55.8%。通过该研究得出：1年后保乳手术+放疗组PTEN表达上调，Survivin表达下调，差异有统计学意义，改良根治术组变化不大，组间比较差异有统计学意义。

综上所述，严格掌握手术适应症，保乳手术+放疗治疗DCIS的效果不劣于改良根治术，降低转移率的机制可能与上调PTEN、下调Survivin的表达有关。

［1］ 姜越, 马文锋, 李翔. 乳腺导管内癌: 附123例报告［J］. 中国普通外科杂志, 2009, 18(5): 431-434.

［2］ Lari S A, Kuerer H M. Biological markers in DCIS and risk of breast recurrence: a systematic review［J］. Journal of Cancer, 2011, 2: 232.

［3］ 刘冰天, 高海东, 马榕. 乳腺导管内癌手术方式的选择［J］. 中国现代普通外科进展, 2011, 14(3): 212-215.

［4］ 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)［J］.2013, 23(8): 637-693.

［5］ Wong JS, Kaelin CM, Troyan SL, et al. Prospective study of wide excision alone for ductal carcinoma in situ of the breast［J］. J Clin Oncol, 2006, 24(7): 1031-1036.

［6］ Solin LJ, Fourquet A, Vicini FA, et al. Long-term outcome after breast-conservation treatment with radiation for mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast［J］. Cancer, 2005, 103(6): 1137-1146.

［7］ Cutuli B, Lemanski C, Fourquet A, et al. Breast-conserving surgery with or without radiotherapy vs mastectomy for ductal carcinoma in situ: French Survey experience［J］. Br J Cancer, 2009, 100(7): 1048-1054.

［8］ 王永胜, 于金明, 叶林. 乳腺病学［J］. 第三版面. 济南, 山东科学技术出版社, 2006, 667.

［9］ 方水晶. 抑癌基因 PTEN 介导的信号转导对乳腺癌生物性状的影响［J］. 检验医学, 2010, 25(1): 382-411.

［10］ Okumura Y, Yamamoto Y, Zhang Z, et al. Identification of biomarkers in ductal carcinoma in situ of the breast with microinvasion［J］. BMC cancer, 2008, 8(1): 287.

Effect of different surgical methods for ductal carcinoma in situ

Yan Cun-li, Hou Lin-du, Xia Ji-lin
（Baoji Hospital For Matemal and Child Health Care, Baoji 721000, China）

Objective To study the effects of Breast conserving surgery+Radiotherapy and Modified radical operation for ductal carcinoma in situ(DCIS), whether was related to the changes of Tumor suppressor gene PTEN and apoptosis inhibited protein Survivin positive rate. Methods A total of 50 consecutives suitable for the experiment received Breast conserving surgery+Radiotherapy and other 50 patients received Modified radical operation, then to compare the differences of PTEN and Survivin positive rate one-year later, and Local tumor recurrence rate and metastasis rate one-year and three-years later. Results The PTEN and Survivin positive rate before operation in the two groups were no statistical differences; the positive rate of PTEN was more and Survivin was less in Breast conserving surgery+Radiotherapy group, while they in Modified radi-

breast conserving surgery; modified radical operation; ductal carcinoma in situ; PTEN; survivin

R737.9

A

1673-016X（2016）05-0072-04

2016-07-30

闫存礼，E-mail：43582716@qq.com

cal operation were no statistical difference; they had statistical differences between the two groups. the Local tumor recurrence rate one-year and three-years later in the two groups were no statistical differences; the metastasis rate one-year later in the two groups were no statistical differences; However, the metastasis rate three-years later was less in Breast conserving surgery+Radiotherapy group. Conclusion The effect of Breast conserving surgery+Radiotherapy is no inferior to Modified radical operation if Strictly control surgical indications, the mechanism of less metastasis rate may be related to higher PTEN and lower Survivin.