老年难治性丙型肝炎初次治疗患者个体化治疗后的病毒学应答

苏瑞霞 张 群

(东南大学附属中大医院感染性疾病科，江苏 南京 210009)



·消化、呼吸系统疾病·

老年难治性丙型肝炎初次治疗患者个体化治疗后的病毒学应答

苏瑞霞 张 群

(东南大学附属中大医院感染性疾病科，江苏 南京 210009)

目的 建立适合我国老年难治性丙型肝炎(RHC)初治患者的优化治疗方案。方法 通过12个临床中心入组225例老年RHC初治患者，先统一给予聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α/利巴韦林(RBV)治疗12 w，之后根据完全早期病毒学应答(cEVR)情况分组。获得cEVR的患者进入A组，继续给予标准治疗到48 w；未获得cEVR的患者进入B组，并进一步随机分为B1组(继续治疗到72 w)和B2组(继续治疗到96 w)。随访24 w。检测患者治疗前、治疗中、随访中的丙型肝炎病毒(HCV)RNA水平，比较各组患者病毒学应答率。结果 总的持续病毒学应答(SVR)率为85.09%。抗病毒治疗后A组147例患者延迟病毒学应答(DVR)、治疗结束病毒学应答(ETVR)、SVR比例均明显高于B1组和B2组(P<0.01)。B1组和B2组抗病毒治疗后无效应答(pEVR)、DVR、ETVR、SVR比例无统计学差异(P>0.05)。感染HCV基因6型患者SVR获得率明显高于感染HCV基因1、2、3型的患者(P<0.05)。IL28B基因型CC型患者SVR获得率明显高于非CC型。快速病毒学应答(RVR)、早期病毒学应答(EVR)、DVR对SVR的阳性预测率分别为92.93%、89.80%、85.71%；阴性预测率分别为27.42%、90.00%、100.00%。结论 中国老年RHC初治患者通过cEVR分组进行个体化治疗绝大部分可获得cEVR。其中治疗12 w未获得cEVR的患者，可将治疗延长至72 w，但不必到96 w。治疗12 w时患者仍未获得EVR，应当停止治疗，更换治疗方案；获得pEVR的患者可继续治疗到24 w；若仍未获得DVR，应停止治疗，更换治疗方案。

慢性丙型肝炎；干扰素α-2a；利巴韦林

慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是诱发肝硬化和肝癌的主要因素之一。在直接抗病毒药物(DAA)研发上市之前，国际上治疗慢性丙型肝炎的标准方案是聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α联合利巴韦林(RBV)。相关研究发现，不同HCV基因型感染的患者和HCV RNA水平均会影响Peg-IFNα/RBV的疗效〔1〕。感染基因1/4型HCV或高病毒载量的患者为难治性丙型肝炎(RHC)。虽然2011年DAA被批准上市，但目前DAA在中国及亚太地区尚未上市，本地区推荐治疗方案仍为Peg-IFNα/RBV。同时，亚太地区感染IL28B基因型CC型患者比例高，该类型患者获得持续病毒学应答(SVR)的比率与DAA联合Peg-IFNα/RBV治疗方案之间无明显差异〔2〕。我国大陆慢性丙型肝炎患者以HCV基因1b型感染为主，多为RHC，但IL28B基因型CC型比例高达85.6%〔3〕，因此仍将Peg-IFNα/RBV作为我国治疗慢性丙型肝炎的标准方案。RHC患者由于SVR率普遍偏低，仍需要持续优化治疗方案；同时，老年RHC患者的药物耐受性较差，对给药方案的制定提出更高要求。本研究为中国大陆地区对老年RHC患者的前瞻性、开放性、多中心、随机临床研究，利用治疗早、中期病毒应答情况对疗效的预测作用，建立老年RHC初治患者的优化治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 遵守赫尔辛基宣言以及中国临床试验研究的相关法律规定，研究方案经本院伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。收集2013年1月至2015年12月来自12个临床中心的老年RHC初次治疗患者资料。入选患者年龄均≥60岁，处于肝功能代偿期；基因1b型或高病毒载量；血常规正常，无其他类型肝炎和HIV感染。

1.2 分组与治疗方案 入选患者先统一给予标准剂量，Peg-IFNα-2a：180 μg，皮下注射，每周1次；RBV：1 000～1 200 mg/d，口服，连续治疗12 w，筛选获得完全早期病毒学应答(cEVR)的患者进入A组，继续给予标准治疗到48 w；未获得cEVR的患者进入B组，中央随机后得到随机序列号和对应的治疗方案，按1∶1随机入组到优化方案1组(继续给予标准剂量治疗到72 w，B1组)，优化方案2组(继续给予标准剂量治疗到96 w，B2组)。随访24 w。

1.3 检测指标 (1)分别于治疗前和治疗第4、12、24周、疗程结束、停药24 w时检测血清HCV RNA水平，使用核酸定量检测试剂盒进行检测，HCV RNA<15 IU/ml为阴性。(2)HCV基因分型：采用Genotype 2.0LiPA基因分型法分型。(3)IL28B基因分型：使用iPLEX GOLD分型。根据HCV RNA载量评价抗病毒疗效。RVR：治疗4 w，HCV<15 IU/ml；延长快速病毒应答(eRVR)：治疗4 w和12 w均得到完全应答；早期病毒应答(EVR)：治疗12 w得到完全应答(cEVR)，或HCV RNA值较基线值降低幅度≥2log(pEVR)；无效应答：治疗12 w后HCV RNA较基线值降低幅度<2log；延迟病毒学应答(DVR)：治疗12 w后得到pEVR，治疗24 w后HCV RNA<15 IU/ml；治疗结束病毒学应答(ETVR)：治疗结束时得到完全应答；SVR：治疗结束后停药24 w随访时仍得到完全应答；复发：治疗结束时得到完全应答，但停药后HCV RNA又恢复阳性。

1.4 统计学分析 采用SAS11.0统计学分析软件对数据的组间比较进行t或χ2检验。

2 结 果

2.1 临床基线资料 本次研究共入组225例，脱落64例(28.44%)，主要原因为患者不愿继续参加研究、不良反应、经济原因。入组的225例患者中男121例，女104例；年龄60～73岁，平均64.52岁；HCV RNA平均水平为5.56×106IU/ml。225例患者中188例签署了额外的知情同意书，接受IL28B基因型检测，其中CC型152例(80.85%)。225例患者经标准方案治疗12 w后，189例获得cEVR的患者进入A组，36例未获得cEVR的患者随机进入B1组、B2组，每组18例。3组患者性别构成、年龄、HCV RNA、血小板计数无统计学差异(P>0.05)；A组与B组谷丙转氨酶(ALT)、HCV基因型、IL28B基因型之间有统计学差异(P<0.01)；但B1组和B2组以上指标无统计学差异(P>0.05)。见表1、表2。

表1 不同治疗组患者基线资料±s)

与A组相比：1)P<0.01；下表同

表2 不同治疗组患者IL28B基因型情况〔n(%)〕

2.2 不同治疗组病毒应答情况 符合方案集(PP集)的161例患者中99例(61.49%)获得RVR，147例(91.30%)获得cEVR，149(92.55%)获得ETVR，137(85.09%)获得SVR。147例获得cEVR的患者进入A组，未获得cEVR的14例患者随机进入B1组和B2组。抗病毒治疗后A组患者DVR、ETVR、SVR比例均明显高于B1组和B2组(P<0.01)。B1组和B2组抗病毒治疗后pEVR、DVR、ETVR、SVR比例之间无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 符合方案集不同治疗组抗病毒治疗后病毒学应答情况〔n(%)〕

2.3 不用病毒和宿主基因型的SVR率比较 根据患者感染HCV基因型分析，感染HCV基因1型患者SVR获得率为83.78%(155/185)。其中166例(89.73%)治疗12 w后获得cEVR，这部分患者SVR率为90.36%(150/166)。感染HCV基因2或3型患者SVR获得率89.29%(25/28)；感染HCV基因6型患者SVR获得率100%(12/12)。感染HCV基因6型患者SVR获得率明显高于感染HCV基因1、2、3型的患者(P<0.05)。根据患者IL28B基因型分析，CC型患者SVR获得率90.19%(138/153)，明显高于非CC型患者SVR获得64.86%(24/37)。

2.4 治疗中应答情况对SVR的预测分析 治疗4 w获得RVR的99例患者中92例(92.93%)获得SVR；12 w获得cEVR的147例患者中132例(89.80%)获得SVR；12 w获得pEVR的7例患者中4例24 w获得DVR，其中6例(85.71%)获得SVR。可见，RVR的阳性预测值最高，其次为cEVR。

治疗4 w未获得RVR的62例患者中有45例(72.58%)获得SVR，12 w为EVR的10例患者中只有1例(10.00%)获得SVR；即RVR的阴性预测值仅为27.42%，而EVR的阴性预测值高达90.00%。pEVR患者中2例24 w未获得DVR，且均未获得SVR，即DVR的阴性预测值为100%。

3 讨 论

尽管丙肝DAA新药的研发上市是RHC治疗的一次飞跃，但由于其销售范围和昂贵价格，很大程度上制约了其使用。因此，目前我国对RHC治疗仍以Peg-IFNα-2a/RBV为主。老年RHC患者由于对药物耐受性较差，对给药方案的制定提出更高要求。相关研究显示，使用Peg-IFNα-2a/RBV治疗RHC时，患者是否能够获得RVR、cEVR是预测疗程结束后获得SVR与否的重要指标〔4〕。基于这一结论，本次研究对老年RHC初治患者的治疗方案进行优化探索。根据cEVR为分组指标，分为标准治疗组、延长治疗组。结果显示，经优化组合后，老年RHC初治患者给予Peg-IFNα-2a/RBV治疗后SVR率明显高于欧美RHC治疗的SVR应答率〔5〕，同时也明显高于我国多数CHC治疗的SVR应答率〔6〕。以上说明本次治疗方案对老年RHC初治患者疗效理想。

本次研究中SVR应答率高于欧美同类研究的原因可能与入选患者中绝大多数为IL28B CC基因型有关；而欧美RHC患者IL28B CC基因型比例低于60%〔7〕，因此SVR获得率较低。

本次研究显示，老年RHC初治患者接受Peg-IFNα-2a/RBV治疗12 w时cEVR获得率明显高于相关研究的cEVR获得率，由于cEVR患者比例高于试验预期，因此研究中进入随机分组的样本量偏低，导致B1组和B2组样本量较少。获得cEVR患者最终得到SVR的比例也高于相关研究〔8〕，但对于未获得cEVR的患者，治疗72 w和96 w时的SVR获得率无明显差异，提示对于该类患者可将治疗延长至72 w，但不必到96 w。

本次研究中，获得RVR和cEVR的患者治疗结束后获得SVR的比例均在90.00%左右，说明RVR和cEVR是SVR的重要预测因素。但RVR的阴性预测值仅为27.42%，提示治疗4 w时应答情况不能作为治疗方案调整的重要依据。但EVR的阴性预测值高达90.00%，说明当治疗12 w时患者仍未获得EVR，应当停止Peg-IFNα-2a/RBV治疗，更换新的治疗方案。对于获得pEVR的患者，DVR的阳性预测值为85.71%，阴性预测值为100.00%，说明患者可继续治疗到24 w；若仍未获得DVR，应停止药物，更换新的治疗方案。

1 Sporea I,Sirli R,Bota S,etal.Comparative study concerning the value of acoustic radiation force impulse elastography (ARFI) in comparison with transient elastography (TE) for the assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C〔J〕.Ultrasound Med Biol,2012;38(8):1310-6.

2 Takayanagi T.Modeling chronic hepatitis B or C virus infection during antiviral therapy using an analogy to enzyme kinetics:long-term viral dynamics without rebound and oscillation〔J〕.Comp Biol Med,2013;43(12):2021-7.

3 Sporea I,Bota S,Peck-Radosavljevic M,etal.Acoustic radiation force impulse elastography for fibrosis evaluation in patients with chronic hepatitis C:an international multicenter study〔J〕.Eur J Radiol,2012;81(12):4112-8.

4 Bota S,Sporea I,Sirli R,etal.Factors which influence the accuracy of acoustic radiation force impulse (ARFI) elastography for the diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C〔J〕.Ultrasound Med Biol,2013;39(3):407-12.

5 王 瑶,孙亚臣,王爱平,等.HCV不同基因型对慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效的影响〔J〕.北华大学学报(自然科学版),2016;17(4):524-6.

6 Fuller MJ,Callendret B,Zhu B,etal.Immunotherapy of chronic hepatitis C virus infection with antibodies against programmed cell death-1 (PD-1) 〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2013;110(37):15001-6.

7 Feng Q,Su JZ,Cai SW,etal.Lipidomic profiling of plasma in patients with chronic hepatitis C infection〔J〕.Anal Bioanal Chem,2014；406(2):555-64.

8 Hartwell D,Jones J,Baxter L,etal.Shortened peginterferon and ribavirin treatment for chronic hepatitis C〔J〕.Int J Tech Assess Health Care,2012;28(4):398-406.

〔2016-08-08修回〕

(编辑 曲 莉)

张 群(1976-)，女，博士，主治医师，主要从事病毒肝炎的基础与临床研究。

苏瑞霞(1984-)，女，硕士，医师，主要从事病毒肝炎的基础与临床研究。

R512.6+3

A

1005-9202(2016)19-4817-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.066