1995年至2014年中国前列腺癌Gleason 评分变化趋势

王功伟，沈丹华，张维宇，许克新，徐 涛，胡 浩△

(北京大学人民医院 1.病理科，2.泌尿外科，北京 100044)



·论著·

1995年至2014年中国前列腺癌Gleason 评分变化趋势

王功伟1，沈丹华1，张维宇2，许克新2，徐 涛2，胡 浩2△

(北京大学人民医院 1.病理科，2.泌尿外科，北京 100044)

目的：研究1995年1月至2014年12月前列腺癌(prostate carcinoma, PCa)Gleason 评分(Gleason score, GS)的变化趋势。方法：选取1995年1月至2004年12月(1995年至2004年)和2005年1月至2014年12月(2005年至2014年)875例PCa，研究其GS、主要分级和次要分级均值以及所占比例，患者年龄按<60、60～69、70～79和≥80岁分组；患者标本类型按穿刺活检(needle biopsy, NB)、经尿道前列腺切除(transurethral resection of the prostate, TURP)和根治性前列腺切除(radical prostatectomy, RP)分组；组织学类型按腺泡癌和其他类型(包括萎缩癌、假增生性癌、泡沫癌、印戒细胞癌和导管癌等)分组；总前列腺特异性抗原(total prostate-specific antigen, tPSA)按<20.0 μg/L和≥20.0 μg/L分组。观察不同时期年龄、标本类型、组织学类型和tPSA中GS均值和比例，用SPSS 17.0软件进行统计学分析。结果：与1995年至2004年相比，2005年至2014年GS、主要分级和次要分级均值分别降低0.32(P=0.003)、0.19(P=0.001)和0.12(P=0.016)。GS≤6分比例增加10.9%(P=0.003)，≥8分比例下降14.0%(P<0.001)，7分比例差异没有统计学意义；主要分级≤3级比例增加12.8%(P=0.001)，4级比例下降7.4%(P=0.037)， 5级比例下降5.5%(P=0.007)；次要分级≤3级比例增加7.6%(P=0.037)，而4级和5级差异没有统计学意义。结论： 中国PCa中GS呈现下降趋势，这是近20年中国PCa显著特点之一；标本类型和年龄是影响GS的重要因素，而组织学类型和tPSA对GS影响较小。

前列腺肿瘤；Gleason 评分；标本

前列腺癌(prostate carcinoma，PCa)是男性常见的恶性肿瘤，中国PCa数量越来越多，预测2015年新增病例超过6万[1]。Gleason 评分(Gleason score, GS)是PCa重要的预后因素之一，随着GS增加，患者预后越来越差[2]。对于GS变化情况，国外学者进行了大量研究，并提出PCa中GS具有提高的趋势[3-6]。影响GS的因素包括年龄[7]、组织学类型[8]以及总前列腺特异性抗原(total prostate-specific antigen, tPSA)[9]等。近些年，国内一直应用GS系统，并为广大病理和泌尿外科医师所接受。国内虽有关于GS的研究[10]，但对于中国PCa中GS的变化趋势研究较少。因此，有必要对中国PCa中GS进行系统研究，了解其基本变化情况，初步探讨影响GS的临床病理因素，进一步揭示中国PCa的基本特点。

1 资料与方法

1.1 资料收集

本研究收集1995年1月至2014年12月在北京大学人民医院病理科存档的PCa 948例，删除73例(包括25例标本类型不清，11例组织学类型不清，37例缺乏GS)， 满足条件者875例。鉴于2005年国际泌尿病理协会(International Society of Urolo-gical Pathology, ISUP)推荐了新的组织学分级系统，本研究以2005年为界将研究对象分成两个时间段，其中1995年1月至2004年12月(1995年至2004年)245例(28.0%)， 2005年1月至2014年12月(2005年至2014年)630例(72.0%)。

1.2 PCa基本情况

患者年龄按<60、60～69、70～79以及≥80岁分组；患者标本类型按穿刺活检(needle biopsy, NB)、经尿道前列腺切除(transurethral resection of the prostate, TURP)和根治性前列腺切除(radical prostatectomy, RP)分组；组织学类型按腺泡癌和其他类型(包括萎缩癌、假增生性癌、泡沫癌、印戒细胞癌和导管癌等)分组；tPSA按<20.0 μg/L和≥20.0 μg/L分组。比较不同时期年龄、标本类型、组织学类型和tPSA变化情况。

1.3 GS变化和影响因素分析

Gleason分级系统根据PCa分化程度不同分为1～5级(生长方式)，1级分化最好，5级分化最差；GS由主要分级(面积最大的生长方式)和次要分级(面积次之的生长方式)相加得出，GS范围是2～10分[11]。本研究中GS按≤6分、7分和≥8分分组，主要分级和次要分级按≤3级、4级和5级分组。比较不同时期GS、主要分级和次要分级比例以及均值变化的情况，分析年龄、标本类型、组织学类型和tPSA对不同GS比例和GS均值的影响情况。

1.4 统计学分析

用SPSS 17.0软件进行统计学分析，实验数据以均数±标准差表示，组间均数比较采用单因素方差分析，选取最小显著性差异(least significant difference，LSD)法进行不同组别两两比较；组间率的比较采用卡方检验，n<40时采用Fisher精确概率法；P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同时期PCa基本情况的变化

与1995年至2004年PCa患病比例相比，2005年至2014年<60岁组PCa患病比例上升7.5%，60～69岁组下降11.0%，70～79岁组上升4.4%，≥80岁组下降0.9%。标本类型中NB组比例下降4.4%，TURP组下降3.8%，RP组上升8.0%。 组织学类型中腺泡癌组比例下降5.2%，其他类型组上升5.2%。tPSA<20.0 μg/L组比例提高18.7%，≥20.0 μg/L组下降18.7%，见表1。

表1 不同时期前列腺癌基本情况Table 1 Basic information of prostate carcinoma in different period

NB, needle biopsy; TURP, transurethral resection of the prostate; RP, radical prostatectomy;tPSA, total prostate-specific antigen.

2.2 不同时期GS、主要分级和次要分级变化情况

与1995年至2004年相比，2005年至2014年GS、主要分级和次要分级均值显著降低；GS≤6分组比例增加10.9%，≥8分组比例下降14.0%，7分组比例差异没有统计学意义；主要分级≤3级组比例增加12.8%，4级组下降7.4%，5级组下降5.5%；次要分级≤3级组比例增加7.6%，4级组和5级组差异没有统计学意义，见表2。

2.3 不同时期多种因素对GS分布变化的影响

与1995年至2004年相比，2005年至2014年中<60岁和70～79岁组GS≤ 6分和7分比例增加，≥8分比例下降。标本类型中NB组GS ≤6分比例下降，7分和≥8分比例增加。RP组GS≤6分和7分比例增加，≥8分比例下降。组织学类型中腺泡癌和其他类型组GS≤6分、7分和≥8分比例差异没有统计学意义。tPSA<20.0 μg/L组GS 7分比例增加，而≥20.0 μg/L比例下降，≤6分和≥8分差异没有统计学意义，见表3。

表2 不同时期Gleason评分、主要分级和次要分级均值以及比例Table 2 Mean level and percentage of Gleason score, primary and secondary grade in different period

表3 不同时期年龄、标本类型、组织学类型和总前列腺特异性抗原中Gleason 评分的比例Table 3 Proportion of Gleason score in age, types of specimen, histological types and total prostate-specific antigen in different period

NB, needle biopsy; TURP,transurethral resection of the prostate; RP, radical prostatectomy; tPSA,total prostate-specific antigen;GS,Gleason score.

2.4 不同时期多种因素对GS均值变化的影响

与1995年至2004年相比，2005年至2014年中70～79岁组GS均值下降。标本类型中NB组 GS均值下降，RP组GS均值下降，TURP组GS均值差异没有统计学意义。组织学类型中腺泡癌组GS均值降低，其他类型组GS均值差异没有统计学意义。tPSA中<20.0 μg/L组和≥20.0 μg/L组GS均值差异没有统计学意义，见表4。

3 讨论

近些年，文献中已有大量关于GS变化趋势的报告，通常用两个指标反映GS变化情况，即不同GS的比例和GS均值[3-6]。2003年Chism等[4]报告GS 6分比例逐渐下降，7分比例逐渐增加。2009年Zareba等[5]报告NB和PR中GS均值逐渐提高。最近，Danneman等[6]提出2005年前后GS发生了显著的变化，特别是GS 7～10分病例比例从19%提高到33%,GS 2～5分病例比例逐渐减少甚至消失。总体上，上述研究显示GS具有提高的趋势。本研究2005年至2014年PCa中GS均值比1995年至2004年降低，同时，GS≤6分比例增加，GS≥8分比例下降，提示中国PCa中GS出现下降趋势，与国外研究[5]明显不同，这是近20年中国PCa的显著特点之一。

表4 不同时期年龄、标本类型、组织学类型和总 前列腺特异性抗原中Gleason评分的均值Table 4 Mean level of Gleason score in age, types of specimen, histological types and total prostate-specific antigen in different period

NB, needle biopsy; TURP,transurethral resection of the prostate; RP, radical prostatectomy; tPSA, total prostate-specific antigen.

对比国内外研究，本研究认为引起中外GS变化的差异的原因可能有如下几点：第一，中外研究的时间跨度有所不同。国外多数研究报告时间跨度较短，一般没有超过10年[5]。本研究时间跨度20年，这种时间跨度上的差异，可能是造成本研究与文献报告[5]不同的重要原因。随着研究跨度时间的增加，中外这种差异可能会越来越小。第二，对于2005年ISUP诊断标准接受程度不同。2005年，ISUP推荐了新的GS系统，3级癌数量减少，而4级癌数量增加，GS出现了提高的趋势,国外多个大宗病例研究均证实这一结论[5-6,12]。在国内关于ISUP的新标准研究起步较晚，以至于应用临床诊断的时间更为滞后，而多数病理医生仍然使用旧系统，可能也导致了中国GS出现下降的趋势。第三，即使对于相同的诊断标准，中外病理医师的诊断可重复性也存在差异。Egevad等[13]报告GS可重复性为71.4%，国内报告仅为62.2%[14]，国内病理医师GS可重复性低于国外。随着对诊断标准的认识逐步提高，中外GS变化的差异可能也会有所改变。

本研究中GS降低的趋势对中国PCa诊治工作具有重要意义。首先，GS是PCa的组织学分级，该指标反映肿瘤分化程度。2016年WHO推荐高分化PCa对应GS≤6分，中分化PCa对应GS 7分，低分化/未分化PCa对应GS 8～10分[11]。PCa的GS越低提示肿瘤分化程度越好，反之亦然。本研究结果间接提示PCa分化程度逐渐提高，这可能主要依赖于PCa的早期诊断，特别是tPSA检测和前列腺NB等诊断方法的广泛应用。中国早期PCa数量越来越多，某种程度上反映了国内在PCa早期诊断方面已经取得了长足进步。其次，GS可以预测PCa患者的预后。2013年，Pierorazio等[2]报告GS≤6、3+4、4+3、 8和9～10分的5年生存率分别是96.6%、88.1%、 69.7%、63.7%和34.5%。本研究GS的逐渐降低，提示中国PCa患者预后可能会有所改善。

影响GS变化的原因很多，标本类型可能是重要因素之一。文献报告GS≤6分、7分和≥8分，在NB中分别占41%、48.9%和10.1%[5]，在RP中分别占21.5%、68.8%和9.7%[15]，在TURP 中分别占81.4%、14.1%和4.5%[16]。从多数文献上分析，TURP中GS均值较低，NB和RP中GS均值高于TRUP，而NB中GS低于RP。从标本类型比例上看，本研究2005年至2014年NB和TURP组比例比1995年至2005年下降，而RP组比例增加，推测本研究GS可能升高。在本研究中，GS均值从7.22降低至6.90，与上述推测矛盾。观察本研究结果发现两种情况值得注意，首先，本研究RP组中GS均值最低，NB和TURP组中GS均高于RP组，这个结果与文献报告[3]结果相反，这可能也是近期中国PCa的特点之一。在欧美，TURP数量越来越少，而且经该手术方式发现的PCa以高分化癌为主。在中国情况有所不同，尽管TURP数量不断下降，但是正如本研究中显示2005年至2014年GS仍然较高。这两种情况的对比说明，中国TURP发现的PCa并不像欧美国家以移行区起源的高分化癌为主，而是仍然有相当部分周围区起源的癌累及移行区和尿道周围所致。多数文献[6]认为NB中GS低于RP，少数文献[17]认为RP中GS比NB有所降低，本研究与少数文献一致。其次，本研究中2005年至2014年RP标本所占比例比1995年至2004年增加8.0%，而2005年至2014年NB和TURP所占比例比1995年至2004年下降。上述显示本研究RP组GS均值低于NB组和TURP组，RP组标本比例增加直接导致本研究GS均值的降低。结合上述两点，不同标本类型比例的变化是导致GS呈现下降趋势的主要原因之一。

对于年龄与GS的关系，国外研究结果并不相同。Billis等[18]发现≤55岁和>56岁组患者PCa的GS差异没有统计学意义。Richstone等[19]报告≥70岁患者GS均值高于<70岁者。Alibhai等[7]认为PCa的GS随年龄增加而增加。本研究中70～79岁组比例最高，在1995年至2004年和2005年至2014年均接近50%，70～79岁组比例变化可能对GS产生影响。从不同GS的比例上看，与1995年至2004年相比，2005年至2014年GS≤6分比例上升，而≥8分比例下降，支持70～79岁组GS呈现下降的趋势。从GS均值上看，2005年至2014年该组GS均值比1995年至2004年降低0.50，这种差异具有统计学意义。可见，70～79岁组不同GS的比例和GS的均值的变化可能导致了GS的降低。至于其他年龄组别，虽然不同GS的比例的变化差异具有统计学意义，但各组GS均值差异无统计学意义，对GS变化趋势影响不大。

组织学类型分布不同也可能导致GS的变化。不同组织学类型的PCa的GS会有所不同。目前认为，多数前列腺导管癌的GS为4+4=8[5]，肉瘤样癌GS均在7～10分[8]。本研究中2005年至2014年腺泡癌比例明显低于1995年至2004年，可能导致GS均值显著下降,但从不同GS的比例上看，GS≤6分、7分和≥8分差异没有统计学意义。其他类型组中，不论是不同GS的比例，还是GS均值，两个时期差异均没有统计学意义，所以，组织学类型对GS的变化影响可能较小。

综上所述，本研究简要分析了1995年至2014年中国PCa中GS变化趋势，并初步探讨了GS的影响因素，本研究发现中国PCa中GS呈现下降趋势，这是近20年中国PCa显著特点之一。中外差异的原因可能是由于研究的时间段不同、诊断标准的认识不同及可重复性不同造成的。GS的降低反映了PCa分化程度提高，PCa患者的预后可能进一步改善。我们发现标本类型和年龄是影响GS的重要因素，而组织学类型和tPSA对GS影响较小。

本研究存在诸多不足：首先，本研究属于回顾性研究，其自身局限性造成的偏倚可能无法避免；其次，本研究没有全面复习病理切片，没有重新对所有病例进行GS；最后，本研究缺乏完备的随访资料，无法对患者进行预后相关分析，这些将在以后的研究中进一步完善。

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(2015-04-10 收稿)

(本文编辑：刘淑萍)

Trends in Gleason scores of Chinese prostate carcinoma from 1995 to 2014

WANG Gong-wei1, SHEN Dan-hua1, ZHANG Wei-Yu2, XU Ke-xin2, XU Tao2, HU Hao2△

(1. Department of Pathology, 2. Department of Urology, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China)

Objective： To assess the changing trends in Gleason score (GS) of Chinese prostate carcinoma (PCa) from January 1995 to December 2014. Methods: In the study, 875 patients admitted to hospital from January 1995 to December 2004 (1995-2004) and from January 2005 to December 2014 (2005-2014) were divided into two groups. The mean levels and proportions of GS, primary and se-condary grades were studied. The patients were divided into four groups according to age: <60, 60-69, 70-79 and ≥80 years. Types of specimen included needle biopsy (NB), transurethral resection of the prostate (TURP) and radical prostatectomy (RP). Histological types were made up by acinar carcinoma and other types (including atrophic, pseudohyperplastic, foam, signet ring cell and ductal carcinoma, and so on). The total prostate-specific antigen (tPSA) involved groups of <20.0 μg/L and ≥20.0 μg/L. We observed the mean levels and proportions of GS in age, types of specimen, histological types and total prostate-specific antigen in different periods, and used SPSS 17.0 software for statistical analysis. Results: Compared with 1995-2004, the mean levels of GS, primary and secondary grades decreased 0.32 (P=0.003), 0.19 (P=0.001) and 0.12 (P=0.016) in 2005-2014, respectively. The proportions of ≤6 in GS increased 10.9% (P=0.003), and ≥8 decreased 14.0% (P<0.001). The difference of GS 7 was not statistically significant. In the primary grade, the ratio of grades≤3 increased 12.8% (P=0.001), and grade 4 decreased 7.4% (P=0.037), grade 5 decreased 5.5% (P=0.007). The ratio of secondary grades≤3 increased 7.6% (P=0.037). The difference of grades 4 and 5 was not statistically significant. Conclusion: GS in Chinese patients with PCa showed a downward trend, which is one of the notable features in the past 20 years in China. The types of specimen and age are important factors in GS, while the histological types and tPSA have less impact on the GS.

Prostatic neoplasms; Gleason score; Specimen

时间：2016-9-5 9：33：54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160905.0933.012.html

R737.25

A

1671-167X(2016)05-0801-05

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.05.009

△Corresponding author’s e-mail,huhao509@163.com