合并肾癌的多原发癌诊断与治疗

宋 航, 邱 敏△, 卢 剑,田晓军, 黄 毅, 马潞林, 邓绍晖, 颜 野, 陆 敏

(北京大学第三医院 1. 泌尿外科; 2. 病理科，北京 100191)



·短篇论著·

合并肾癌的多原发癌诊断与治疗

宋 航1, 邱 敏1△, 卢 剑1,田晓军1, 黄 毅1, 马潞林1, 邓绍晖1, 颜 野1, 陆 敏2

(北京大学第三医院 1. 泌尿外科; 2. 病理科，北京 100191)

肾肿瘤；肿瘤癌，多原发性；诊断；治疗

多原发癌(multiple primary cancer, MPC)是同一个体在相同或不同器官同时或先后发生两个或两个以上的恶性肿瘤。北京大学第三医院泌尿外科2005年5月至2016年3月收治合并肾癌的多原发癌5例，现报告如下。

1 资料与方法

本组病例共5例，男性3例，女性2例，年龄43～71岁(平均52.8岁)， 均为同时性癌,除泌尿系统外肿瘤还累及生殖系统、消化系统和血液系统。完善相关检查后，除弥漫性大B细胞淋巴瘤行化疗外，其余病例均在相应科室行手术治疗(表1和图1、2)。

2 结果

所有手术均顺利完成，术后诊断肾癌合并结直肠癌3例，肾癌合并卵巢癌1例，肾癌合并非霍奇金淋巴瘤1例。在多原发癌中，肾嗜酸性细胞癌1例，肾透明细胞性肾细胞癌Fuhrman分级2级3例、3级1例，右半结肠和乙状结肠高分化腺癌1例，结直肠溃疡型中-低分化腺癌2例，卵巢浆液性腺癌1例，弥漫性大B细胞淋巴瘤1例。

最后一次手术出院后，门诊或电话规律随访6～10个月，所有患者均生存，无复发或转移。

表1 多原发癌出现时间及治疗方法Table 1 Interval time and treatment method for multiple primary cancer

3 讨论

3.1 多原发癌的定义

多原发癌是同一个体在相同或不同器官同时或先后发生两个或两个以上的恶性肿瘤，此概念在1889年最先提出[1]。1932年，Warren[2]提出多原发癌诊断标准为：(1)每一种肿瘤须经组织细胞学证实为恶性肿瘤；(2)每一种肿瘤有其独特的病理形态；(3)必须排除互为转移的可能性。其后，Moertel等[3]提出如果两种肿瘤发现不超过6个月，则称为同时性MPC，超过6个月则称为异时性MPC。此后国际上相继有学者将其期限进行调整，日本学者使用的间隔时间为1年，而美国SEER(surveilance epidemiolagy and end results)研究使用间隔时间为2个月[4]。目前多数研究均采用6个月为分界线来区分同时性MPC和异时性MPC，由于间隔时间小于6个月，本组病例均为同时性癌。

A, non enhanced； B, arterial phase； C, venous phase； D, coronary scan.

图1 左肾肿物
Figure 1 CT of left renal carcinoma

图2 直肠肿物至肠管狭窄
Figure 1 Rectal carcinoma showing stricture

多原发癌与转移癌主要依据病理诊断进行鉴别，多原发癌可见到原组织的正常细胞结构、细胞的不典型增生、癌变浸润等各期的组织学改变。转移癌的病理特点为正常组织结构中，突然出现孤立性且与原组织结构毫不相关的癌灶，有的可见血管或淋巴管中有转移的癌栓[5]，但仍然需要综合考虑肿瘤发生部位临床表现等进行诊断。本组5例都经过病理学检查，排除转移癌可能。

3.2 多原发癌的流行病学特征

文献报道多原发癌的发病率为0.7%～16.1%[6-7]。Habuchi[8]总结了511例肾癌，发现其中双重癌的发病率为26.9%，三重癌的发病率为6.2%，四重癌为1.1%，超过4种多原发癌的发病率为0.2%。多原发癌的发病年龄75%在50岁以上，且MPC的平均发病年龄高于单纯癌的发病年龄[6, 9]。本组50岁以上病例为3例，符合文献报道。

Sato等[9]研究表明，MPC主要发生在成对器官系统，如呼吸、消化、泌尿生殖系统，尤以胃肠道发生率高。如果首发癌是膀胱癌，则再发癌的机会最高，占多原发癌的16%，其次是口腔癌、喉癌、子宫癌，而肝癌基础上再发肿瘤的可能性最低，只占1%[4]。对于肾透明细胞癌，其再发其他系统肿瘤的概率为男性26.6%，女性15.5%，再发肿瘤多为直肠癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌，恶性黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤。男性肾癌患者再发膀胱癌的风险增高4.3倍(P=0.006 7)[10]，具有肾透明细胞癌家族史的患者MPC的发生率更高，其中，再发结直肠肿瘤的概率升高1.8倍，再发膀胱癌的概率增高2.7倍，再发唾液腺肿瘤的概率增高3.5倍，再发胰腺肿瘤的概率增高2.5倍，再发肺癌的概率增高1.7倍等[7, 11]。多组研究均表明，肾透明细胞癌患者中男性的MPC发病率均大于女性。在5年、10年和15年的随访中，男性的多原发癌发生率分别为7.3%、16.0%和26.6%，而女性的发生率为5.9%、12.2%和15.5%(P=0.04)[6]。此外，不同类型的肾癌其发生MPC的概率也有差异，肾乳头状细胞癌的患者比肾透明细胞癌的患者更容易再发结肠癌(P<0.001)和前列腺癌(P<0.001)，肾嫌色细胞癌患者与肾透明细胞癌患者更容易再发直肠癌(P=0.020)，但是对于再发乳腺癌、肺癌、直肠癌和淋巴瘤等，差异并无统计学意义[12]。本研究多原发癌的患者中男性占3/5，女性占2/5,均为双重癌，且肾癌合并结直肠癌占3/5，肾癌的病理类型中以肾透明细胞癌为主，结直肠癌的病理类型均为腺癌，虽然样本量较少，但仍符合上述流行病学特点。

3.3 病因分析

MPC的病因尚不完全清楚，可能与以下原因有关：(1)宿主的易感性：首发癌的抑癌基因可能因甲基化等原因停止表达，使得再发肿瘤的可能性升高，如miR-34a和miR-34b/c的失活可能引起多种肿瘤如结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、肾癌和软组织的恶性肿瘤[13-14]，同时，机体免疫功能的缺陷也使得不同器官的肿瘤细胞清除功能均受影响；(2)医源性因素：首发癌的治疗，如放疗、化疗，其理化因子有可能损伤其他部位的细胞，使得DNA断裂、变性，或使癌基因激活/抑癌基因失活，同时，某些治疗中激素和免疫抑制剂的使用会使得全身免疫功能下降，降低对异常肿瘤细胞的清除；(3)生活环境和生活方式的影响不仅局限于同一器官系统：吸烟相关性的癌症包括肺癌、食管癌、头颈部癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、白血病等，吸烟可能通过对单核苷酸多态性的影响产生多系统改变, 如Tp53 (Arg72Arg),XRCC1 (Arg399His)和meH(Tyr113His) 基因已证实与吸烟相关性肿瘤相关，因此吸烟的患者发生多原发癌的可能性更高，如果首发癌诊断后继续吸烟，其再次发生肿瘤的概率也有提高[15-16]。本研究均为同时性癌，且肾透明细胞癌的标准治疗中不涵盖放疗和化疗，故医源性的因素考虑可能较小，提示宿主易感性占主要方面，其病因需进一步研究证实。

3.4 合并肾癌的多原发癌的治疗

多原发癌的治疗原则同单原发癌一样，早期发现进行手术、放疗、化疗等综合性治疗效果较好。由于本病的预后多与各个肿瘤的性质有关，生存时间可能主要由恶性度最高的肿瘤来决定，故应综合考虑肿瘤的部位、数量、性质、有无转移等因素行多学科综合和个体化治疗。对同时性多原发癌，如无手术禁忌，患者身体能耐受，多主张同时行手术根治切除，再辅以放疗、化疗和生物治疗等。对异时性多原发癌可依次处理各种肿瘤，必要时根据肿瘤性质还可选择放疗和化疗。

本研究均为同时性癌，各肿瘤发现均较早，手术是治疗肾癌的最有效方法，结合患者第二肿瘤病灶，其中结直肠癌和卵巢癌均具有手术指征，故均经手术切除。弥漫性大B细胞淋巴瘤以化疗方法为首选，故采取肾癌切除和淋巴瘤化疗综合治疗。5例患者中的多原发癌均按第一单发癌处理，尽可能积极争取手术，术后随访6～10个月内患者均存活，治疗有效。本课题组曾报道1例多原发肿瘤含肾神经鞘瘤者，均行手术治疗，随访至今无复发或转移[17]。

3.5 预后

研究表明，肿瘤的分级越低、分期越早，其预后越好，由体检发现的肿瘤比因症状发现的肿瘤预后好[18]，白种人较黑种人预后好[4]，异时性MPC比同时性MPC预后好[19]，也有文献阐述多原发癌的预后好于单纯癌，如日本Sato等[9]得出相同数据，但认为该结论存在偏移，这是由于多重癌中肾透明细胞癌通常在无临床症状时发现，其肿瘤分期多为早期，肿瘤直径较单纯癌患者小，而对同是T1～T2期的肾透明细胞癌，其合并其他肿瘤的患者预后要比单纯性肾癌的预后差，这也提示其治疗应该考虑其他肿瘤的进展情况。本研究5例随访均存活，提示多数泌尿系统多原发癌手术治疗后短期随访尚可，预后多与各个肿瘤的性质有关，生存时间主要由恶性度最高的肿瘤来决定。此外，Beisland等[7]研究表明，肾透明细胞癌的患者10年后的再发肿瘤发病率仍然很高，对男性而言，15年后的再发二重癌的可能达到26.6%，且7.2%死于二重癌，因此透明细胞癌术后患者的随访时间应当延长，随访除血、尿、便常规外还应增加皮肤、淋巴结的检查。

综上所述，合并泌尿系统肿瘤的多原发癌并不少见，提示在泌尿系肿瘤的治疗过程中除了注意术后有无复发转移外，还要注意是否有多原发癌的发生。对于同时性的多原发癌，应尽量行手术治疗，切除各个病灶，异时性多原发癌可依次处理各种肿瘤，必要时根据肿瘤性质还可选择放疗和化疗，MPC的预后多与各个肿瘤的性质有关，生存时间主要由恶性度最高的肿瘤来决定。

[1]Matzkun HBZ. Multiple primary malignant neoplasms in the genitourinary tract: occurrence and etiology[J]. J Urol, 1989, 142(1): 1-12.

[2]Warren SGO. Multiple primary malignant tumors: a survey of the literature and a statistical study[J]. Am J Cancer, 1932(16): 1358-1414.

[3]Moertel CG, Dockerty MB, Baggenstoss AH. Multiple primary malignant neoplasms. I. Introduction and presentation of data[J]. Cancer, 1961, 14(2): 221-230.

[4]Hayat MJ, Howlader N, Reichman ME, et al. Cancer statistics, trends, and multiple primary cancer analyses from the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program[J]. Oncologist, 2007, 12(1): 20-37.

[5]Mariotto AB, Rowland JH, Ries LA, et al. Multiple cancer prevalence: a growing challenge in long-term survivorship[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007, 16(3): 566-571.

[6]Demandante CG, Troyer DA, Miles TP. Multiple primary malignant neoplasms: case report and a comprehensive review of the literature[J]. Am J Clin Oncol, 2003, 26(1): 79-83.

[7]Beisland C, Talleraas O, Bakke A, et al. Multiple primary malignancies in patients with renal cell carcinoma: a national population-based cohort study[J]. BJU Int, 2006, 97(4): 698-702.

[8]Habuchi T. Origin of multifocal carcinomas of the bladder and upper urinary tract: molecular analysis and clinical implications[J]. Int J Urol, 2005, 12(8): 709-716.

[9]Sato S, Shinohara N, Suzuki S, et al. Multiple primary malignancies in Japanese patients with renal cell carcinoma[J]. Int J Urol, 2004, 11(5): 269-275.

[10]Rabbani F, Grimaldi G, Russo P. Multiple primary malignancies in renal cell carcinoma[J]. J Urol, 1998, 160(4): 1255-1259.

[11]Chen T, Fallah M, Sundquist K, et al. Risk of subsequent can-cers in renal cell carcinoma survivors with a family history[J]. Eur J Cancer, 2014, 50(12): 2108-2118.

[12]Thompson RH, Leibovich BC, Cheville JC, et al. Second primary malignancies associated with renal cell carcinoma histological subtypes[J]. J Urol, 2006, 176(3): 900-904.

[13]Vogt M, Munding J, Gruner M, et al. Frequent concomitant inactivation of miR-34a and miR-34b/c by CpG methylation in colorectal, pancreatic, mammary, ovarian, urothelial, and renal cell carcinomas and soft tissue sarcomas[J]. Virchows Arch, 2011, 458(3): 313-322.

[14]Ogino S, Brahmandam M, Kawasaki T, et al. Epigenetic profiling of synchronous colorectal neoplasias by quantitative DNA methylation analysis[J]. Mod Pathol, 2006, 19(8): 1083-1090.

[15]Wynder EL, Mushinski MH, Spivak JC. Tobacco and alcohol consumption in relation to the development of multiple primary cancers[J]. Cancer, 1977, 40(4 Suppl): 1872-1878.

[16]Kotnis A, Namkung J, Kannan S, et al. Multiple pathway-based genetic variations associated with tobacco related multiple primary neoplasms[J]. PLoS One, 2012, 7(1): e30013.

[17]邱敏, 田晓军, 马潞林, 等. 多原发肿瘤含肾神经鞘瘤1例报道并文献复习[J]. 北京大学学报: 医学版, 2015, 47(4): 714-717.

[18]Miyao N, Oda T, Shigyou M, et al. Pre-operatively determined prognostic factors in metastatic renal cell carcinoma[J]. Eur Urol, 1997, 31(3): 292-296.

[19]Powell S, Tarchand G, Rector T, et al. Synchronous and metachronous malignancies: analysis of the minneapolis veterans affairs (VA) tumor registry[J]. Cancer Causes Control, 2013, 24(8): 1565-1573.

(2015-04-02收稿)

(本文编辑：王 蕾)

时间：2016-9-5 15：56：46

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160905.1556.052.html

R737.1

A

1671-167X(2016)05-0926-04

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.05.034

△ Corresponding author’s e-mail, qm1868@sina.com