肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物使用强度的相关性研究

徐小芳，王　蓉，叶顾萍，陈　文，宋德芳（上海市第二人民医院药剂科，上海 200011）

·药物利用分析·

肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物使用强度的相关性研究

徐小芳，王蓉，叶顾萍，陈文，宋德芳（上海市第二人民医院药剂科，上海 200011）

目的：分析我院2011 – 2014年住院患者肺炎克雷伯菌的耐药率和治疗用抗菌药物的使用情况，为临床合理用药提供参考。方法：采用回顾性调查方法，统计2011 – 2014年住院患者肺炎克雷伯菌的耐药率及治疗用抗菌药物的使用强度（AUD），并对数据采用Spearman相关法进行分析。结果：肺炎克雷伯菌的耐药率和产ESBLs菌株检出率不断上升，肺炎克雷伯菌对头孢美唑、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、亚胺培南的耐药率与头孢匹罗的AUD呈正相关（P ＜0.01）；对美罗培南、亚胺培南、头孢美唑的耐药率与哌拉西林他唑巴坦的AUD呈高度负相关（P ＜ 0.05）。结论：肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物用量存在一定相关性，应合理选择抗菌药物，控制和延缓耐药菌的增长。

肺炎克雷伯菌；抗菌药物；耐药；相关性

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KPN）是我院临床分离率较高的G-机会致病菌，是呼吸道感染的重要病原体，常引起重症肺炎，还可引起泌尿道感染、胆道感染、败血症等严重疾病。临床上常使用三、四代头孢菌素、碳青霉烯类以及氟喹诺酮类药物等来治疗KPN引起的感染。随着上述药物应用的日趋广泛，细菌对其耐药性逐年增加。近年来的研究则表明，抗菌药物的用量与细菌的耐药水平存在一定的量化关系[1-3]，即细菌耐药性除与细菌、药物自身的特点相关外，还与药物的用量相关。笔者对我院2011 – 2014年住院患者检测出的KPN耐药率和治疗KPN抗菌药物的使用强度（AUD）进行相关性分析，探讨KPN耐药性的变化与哪些抗菌药物的用量相关，为抗菌药物管控措施的选择提供参考。

1　材料与方法

1.1抗菌药物的使用情况

1.1.1数据来源数据源自2011 – 2014年我院数据库，采用Excel软件对住院患者抗菌药物的使用情况进行汇总分析。抗菌药物动态监测显示，每年上半年抗菌药物用量都高于下半年，故抗菌药物使用情况的统计时间间隔以半年为一个计量单位。

1.1.2方法根据药物限定日剂量（DDD）计算抗菌药物使用强度（antibiotics use density，AUD）。DDD的制定根据WHO的推荐[4]。AUD以平均每日每百张床位所消耗抗菌药物的DDD数（即DDD/100人天）表示，AUD =抗菌药物消耗量（累计DDD数）×100/（同期收治患者人天数），某个抗菌药物DDD数（DDDs）=抗菌药物消耗量（g）/DDD。对同一通用名同一给药途径的药品均折算为相同单位后合并计算作为该药的总消耗量，对同一品种不同途径的抗菌药物则分别计算消耗量。

1.2细菌耐药监测

1.2.1数据来源我院微生物检验室提供的2011 –2014年从临床住院患者中分离得到的KPN。

1.2.2方法质控菌株KPN ATCC700603，菌株鉴定采用VITEK 2 Compact全自动微生物分析系统。药敏试验采用纸片法（KB法），药敏试验结果判定标准为CLSI 2012版，试验结果采用WHONET5.6软件统计分析。

1.3统计学分析

采用SPSS21.0统计软件进行数据处理，将耐药率和AUD用Spearman相关法进行相关性分析，相关性的描述采用相关系数r来表示，r ＞ 0.8高度相关，以P ＜ 0.05为差异有统计学意义，用相关系数的决定系数R2＞ 0.7确定为有专业意义。

2　结果

2.1KPN检出情况

2011年1 – 6 月检出KPN的菌株最多，2013年1 – 6 月检出KPN的菌株最少。产ESBLs KPN的检出率4年的总体趋势在逐渐上升，2013年7 – 12月占比为最高。详见表1。

2.2各年度抗菌药物使用强度（AUD）

2011 – 2014年间AUD最高的是头孢菌素类，排名第二位的是喹诺酮类，排名第三的是头霉素类。总的AUD最高的是2011年1 – 6 月，总AUD数值最低的是2012年7 – 12月。详见表2。具体的抗菌药物品种中，2011 – 2014年间AUD最高的是头孢呋辛，其次为左氧氟沙星。头孢匹罗、氨曲南的AUD呈现整体上升的趋势。详见表3。

2.3细菌耐药情况

2011 – 2014年检出的KPN对大部分品种的耐药率是逐年上升的，对二、三代头孢的耐药率从2011年1 – 6月的低于48%到2014年7 – 12月的超过72%，2014年7 – 12月酶复合制剂的耐药率也已超过33%，碳青霉烯类的亚胺培南和美罗培南的耐药率2011年1 – 6月低于8%，2014年7 – 12月已超过35%。庆大霉素的耐药率高于阿米卡星。详见表4。

2.4耐药率与使用强度的相关性分析

将KPN的耐药率与各种抗菌药物的使用强度应用SPSS21.0统计软件进行Spearman相关性分析，以相关系数r和相关系数的决定系数R2值来作为评判标准。头孢替安的AUD与KPN对头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南的耐药率高度负相关（P ＜ 0.01），头孢匹罗的AUD与KPN对头孢美唑、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、亚胺培南的耐药率高度相关（P ＜ 0.01），哌拉西林他唑巴坦的AUD与KPN对头孢美唑的耐药率高度负相关（P ＜ 0.01）、对美罗培南及亚胺培南的耐药率高度负相关（P ＜ 0.05），氨曲南的AUD与KPN对头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南的耐药率高度相关（P ＜ 0.01）。详见表5。

表1　2011 - 2014年KPN检出情况Tab 1　Distribution of KPN during 2011 - 2014

表2　2011 - 2014年住院患者各类抗菌药物使用强度Tab 2　The AUD of different kinds of antibacterials in hospitalized patients during 2011 - 2014

表3　2011 - 2014年住院患者抗菌药物使用强度Tab 3　The AUD of antibacterials in hospitalized patients during 2011 - 2014

表4　2011 - 2014年肺炎克雷伯杆菌的耐药率.%Tab 4　Resistant rates of KPN to antibacterials during 2011 - 2014. %

3　讨论

3.1加强抗菌药物合理使用的监管工作

为了规范抗菌药物应用，国家卫生部于2011年开始了 “抗菌药物专项整治”活动，经过3年的不懈努力，我院抗菌药物很多管控指标都已达到相关标准的要求，但AUD值一直是我们管控的难点。本研究发现AUD值仅2012年7 – 12月的数值达标（即低于40的标准），且2014年的数值呈上升趋势，提示我们合理用药的管控是一项需要长期坚持的工作。

3.2合理选择抗菌药物，提高抗感染治疗的效果

研究表明KPN主要通过以下几种途径耐药：1）产生各种类型的β-内酰胺酶，包括ESBLs和质粒介导的AmpC酶，耐酶抑制剂β-内酰胺酶、碳青霉烯酶、氨基糖苷钝化酶等，导致对各类抗菌药物耐药。2）生物被膜形成和外膜孔蛋白缺失，降低进入细胞内的药物浓度，产生耐药。3）gyrA和parC基因变异，使药物不能和作用酶结合，引起耐药。4）药物主动外排作用亢进，产生多重耐药。因此，合理选择抗菌药物，对提高抗感染治疗效果具有极其重要的意义。

表5　AUD与KPN耐药率相关性Tab 5　Correlation between AUD and resistant rates of KPN

3.2.1氟喹诺酮类和第二代头孢菌素类药物已不适用于KPN感染的经验性治疗氟喹诺酮类药物主要作用于G-菌，且每日只需要使用一次，故临床使用频繁。gyrA基和parC基因突变是KPN对氟喹诺酮类药物耐药的一个重要原因，产ESBLs菌株通常对氟喹诺酮类耐药，本文结果显示，KPN对环丙沙星的耐药率2014年已经达到75%，因此单独运用氟喹诺酮类药物已不适用于KPN感染的经验性治疗。

第二代头孢菌素对β-内酰胺酶较稳定，有一定的抗G-杆菌作用，具有注射和口服剂型，是临床经验性治疗感染的首选药物之一，但产ESBLs菌株对其耐药。监测数据显示，KPN对第二代头孢菌素的耐药率2014年已超过85%，且2014年产ESBLs KPN的检出率在50%左右，所以第二代头孢菌素类药物也已不适用于KPN感染的经验性治疗。

3.2.2谨慎使用第四代头孢菌素第四代头孢菌素抗菌活性高，对内酰胺酶稳定，自2012年第四代头孢由“特殊使用级”降至“限制级”后，头孢匹罗的AUD逐年上升。但本研究结果显示，头孢匹罗的AUD 与KPN对头孢美唑、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、亚胺培南的耐药率高度相关（P ＜0.01），提示为了防止上述药物耐药率快速上升，对头孢匹罗的使用需谨慎，应在有适应证的情况下使用。

3.2.3头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦是治疗KPN感染较好的选择本文结果显示，KPN对头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦的耐药率低于41%，KPN对头孢美唑、美罗培南、亚胺培南的耐药率与哌拉西林他唑巴坦的AUD高度负相关（P ＜ 0.05），提示适当增加哌拉西林他唑巴坦的使用，可降低KPN对美罗培南、亚胺培南、头孢美唑的耐药水平，头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦应是KPN轻中度感染的首选。

3.2.4严格掌握碳青霉烯类药物的适应证碳青霉烯类药物是治疗多重耐药菌感染的最后一道防线，属于“特殊使用级”抗菌药物。本次监测结果显示美罗培南的AUD基本保持平稳，亚胺培南的AUD略有上升。但耐药率监测结果显示KPN对碳青霉烯类的耐药率逐年上升，2014年已经接近40%。KPN主要是通过产生一种质粒介导的碳青霉烯酶（KPC酶），水解碳青霉烯类药物而产生耐药，且KPC酶能水解几乎所有的β-内酰胺酶和碳青霉烯类药物[5]，故碳青霉烯类药物应运用于严重和产ESBLs KPN感染的治疗。

3.2.5联合应用氨基糖苷类药物本监测结果显示，阿米卡星的耐药率有所上升，到2014年耐药率还是低于40%，且KPN对其他抗菌药物的耐药率与氨基糖苷类药物的AUD无相关性，故氨基糖苷类药物可与头孢美唑联合应用治疗KPN轻中度感染，或与碳青霉烯类药物联合治疗耐碳青霉烯类KPN感染，但在用药过程中应加强对该类药物ADR的监测。

4　小结

综上，KPN对某种抗菌药物的耐药水平与其他种类抗菌药物的用量有一定的相关性，即KPN的耐药率同时与多种抗菌药物的用量相关。抗菌药物耐药性是伴随药物的使用而产生，耐药率的上升给临床抗感染治疗带来很多困扰，所以当使用某种抗菌药物较长时间且其耐药率处于上升趋势时，可考虑暂时停用此种药物，而换用另一种有效的抗菌药物。这是目前国际上控制和预防耐药菌产生的一种有效方法[6-7]。因此，及时了解抗菌药物使用量与细菌耐药性变化之间的关系，有规律地轮换使用抗菌药物，有助于降低抗菌药物的耐药率[8-10]。

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Study on the correlation between the resistant rate of Klebsiella pneumoniae and antibiotics use density

XU Xiao-fang,WANG Rong,YE Gu-ping,CHEN Wen,SONG De-fang(Department of Pharmacy,the second People's Hospital of Shanghai,Shanghai 200011,China)

Objective: To investigate the correlation between the resistant rate of Klebsiella pneumoniae (KPN) and antimicrobials consumption,and provide the reference for rational drug use in clinic. Methods: The resistant rate of KPN and the antibiotics use density (AUD) from 2011 to 2014 were retrospectively analyzed,and the linear regression between them was conducted by Spearman correlation method. Results: The resistant rate of KPN and the detection rate of ESBLs increased gradually. Resistant rates of KPN to cefmetazole,piperacillin/tazobactam,cefoperazone/sulbactam,meropenem,imipenem were significant positive correlated to the AUD of cefpirome (P ＜ 0.01). Significant negative correlation was found between the resistant rate of KPN to meropenem,imipenem and cefmetazole and the AUD of piperacillin/tazobactam (P ＜0.05). Conclusion: The correlation was found between antimicrobials consumption and resistant rate of KPN. It is necessary to strengthen the management of the rational use of antimicrobials to control and defer the increase of antimicrobials resistance.

Klebsiella pneumoniae; Antimicrobials; Drug resistance; Correlation

R978.1

A

1672 - 8157(2016)01 - 0044 - 05

徐小芳，女，副主任药师，主要从事临床药学和药事管理工作。E-mail：sheyyf2012@163.com

（2015-07-13

2015-10-27）