133例前列地尔不良反应文献调研

余早勤，王为欢，张程亮，徐艳娇，李喜平，刘　东（华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，湖北 武汉 430030）

·不良反应监测·

133例前列地尔不良反应文献调研

余早勤，王为欢，张程亮，徐艳娇，李喜平，刘东（华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，湖北 武汉 430030）

目的：分析前列地尔所致不良反应的特点，为临床合理用药提供参考。方法：检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、维普数据库（VIP）收集2000 – 2014年度前列地尔所致不良反应报告，对患者性别、年龄、原患疾病、不良反应表现、处理及预后等情况进行统计分析。结果：共筛选前列地尔不良反应报告133例，不良反应多发生在50 ～ 69岁人群（44.36%），男性多于女性（83/50），原患疾病主要是神经系统疾病（56.67%）。不良反应多发生在用药前3天（71.00%），以心血管系统损害（51.33%）、神经系统损害（22.00%）、皮肤及其附件损害（12.00%）为主。结论：应加强对前列地尔不良反应的监测，以减少不良反应的发生，确保患者用药安全有效。

前列地尔；药品不良反应；文献调研

前列地尔又名前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1），是广泛存在于体内的生物活性物质，具有扩张血管、抑制血小板聚集、改善微循环等多种生理作用，还有保护肝细胞、稳定肝细胞膜功能，常用于治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍[1]。我国前列地尔常用剂型为注射用前列地尔和前列地尔注射液。随着前列地尔在临床的广泛应用，其不良反应的报道也日益增多。笔者对2000 – 2014年度有关前列地尔所致不良反应报告进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1　资料与方法

以“前列地尔”、“不良反应”为检索词，检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、维普数据库（VIP），收集2000 –2014年度有关前列地尔不良反应的文献，共收集文献1241篇，剔除重复报道、非个例报道及对患者多项情况交代不清的报道，筛选出符合标准的有效文献24篇，总病例数为133例。

利用Excel 2003软件对收集的文献进行统计分析，从患者性别、年龄、原患疾病、不良反应发生时间分布、不良反应类型及临床表现、合并用药情况、剂型与途径、处理及预后进行分析。

2　结果

2.1患者性别与年龄分布情况

结果显示，133例前列地尔引发的不良反应中，男性83例（62.40%），女性50例（37.60%），且在不同年龄段男性不良反应发生率均大于女性。前列地尔不良反应发生率在50 ～ 69岁人群中较高，占总不良反应的44.36%，其次是70 ～ 79岁人群（18.04%），而在小于30岁人群中仅占6.02%。详见表1。

表1　患者性别与年龄分布情况Tab 1　Distribution of the sex and age of patients

2.2原患疾病情况

在133例出现ADR的患者中，43例未注明原患疾病，故对90例病例中的原患疾病进行统计分析。原患疾病中，神经系统疾病51例，位居第一，占总样本量的56.67%，主要表现为脑供血不足、脑栓塞、脑血栓、椎-基底动脉供血不足、眩晕等。具体结果见表2。

表2　患者原患疾病分布情况Tab 2　Distribution of the original diseases of patients

2.3不良反应发生时间分布

133例患者中，有33例未明确说明不良反应发生时间，故对剩余的100例进行分类统计。详见表3。结果显示，用药前3天为不良反应发生的高峰期，共有71例（71.00%），尤其是第1天用药后，发生不良反应有32例。

2.4不良反应类型及临床表现

有些患者用药后出现不止一个系统的损害，其主要不良反应均纳入统计，合计出现不良反应频次150例次。前列地尔所致的不良反应中，以心血管系统损害的发生率最高，有77例次（51.33%），其次为神经系统损害（22.00%）和皮肤及其附件损害（12.00%）。详见表4。

表3　不良反应发生的时间分布Tab 3　The distribution of the onset time of ADRs

表4　前列地尔所致不良反应分类及临床表现Tab 4　Types and clinical manifestations of ADRs induced by alprostadil

2.5合并用药

133例使用前列地尔引发的不良反应中，有49例为联合用药，占全部病例数的36.84%，其中奥扎格雷氯化钠9例，银杏叶提取物注射液9例，七叶皂苷钠3例，18种复合氨基酸2例，复方α-酮酸片2例，盐酸法舒地尔注射液2例，其余合并用药为抗生素类、维生素类、降压类和抗贫血类药物。

2.6剂型与给药途径

133例使用前列地尔的患者中，91例使用前列地尔注射液（68.42%），42例使用注射用前列地尔（31.58%）。前列地尔的给药剂量多数为10 µg，qd。给药途径以静脉滴注为最多，共计112例（84.21%），静脉注射13例，入壶式滴注5例，静脉推注3例。

2.7不良反应处理及预后

前列地尔引起的ADR大多是轻度损害，对原患疾病无明显影响。其中，99例停药后症状逐渐缓解，占总不良反应的74.44%。4例患者未做任何处理仍可忍受，数小时后自行消失。4例减慢注射速度或热敷，3例停药后静脉推注地塞米松，3例肌注异丙嗪，2例静脉推注葡萄糖酸钙，2例用硫酸镁溶液湿敷或多磺酸粘多糖乳膏（喜辽妥）外涂，2例给予口服西替利嗪片，1例停药后口服维生素B1、养血清脑颗粒及布洛芬颗粒，1例导致原患疾病病程延长，其余均无明显影响。

3　讨论

前列地尔为外源性前列腺素E1（PGE1），具有扩张血管，降低外周阻力，抑制血小板聚集，改善微循环等多种药理作用，已广泛用于心脑血管疾病、重症肝炎、糖尿病并发症等[2-4]。注射用前列地尔是以脂微球为药物载体的注射用前列地尔制剂，使药物在病变部位聚集，增加药物的靶向性、高效性、持续性；前列地尔注射液为脂肪乳注射剂，在脂微球的屏障保护下，可有效减少药物对血管刺激和炎性反应[5]。随着临床广泛应用，前列地尔所致不良反应的发生率也逐渐增加。注射速度过快、配伍选择不当、用药间隔短、使用剂量过大、患者个体差异等都可能是前列地尔引发不良反应的原因[6]。

3.1患者性别和年龄对ADR的影响

前列地尔引发的ADR中，原患疾病以神经系统疾病居多，占56.67%，这与其在脑血管病中的广泛应用有关。另外，统计结果显示前列地尔引发ADR的患者年龄多分布在50 ～ 69岁，这与中老年患者易发生不良反应相关，也与脑血管疾病的易患病年龄分布有关。中老年患者随着年龄的增长，脑血管疾病的发生率增加，且老年人各脏器功能逐渐减退，故使用前列地尔所致不良反应的发生率也明显增加。

3.2前列地尔所致ADR的发生时间分布情况

前列地尔所致不良反应在患者用药前3天最易发生，尤其以第1天居多，占32.00%。因此在静脉给药时，应密切观察患者在用药过程中的临床反应，积极做好预防工作，发现异常应立即停药，必要时采取相应的救治措施，尤其对于老年人、心血管系统疾病患者应慎重使用，加强监护。

3.3引起ADR的给药途径和用法用量

从ADR统计结果可以看出，133例前列地尔不良反应报告中，前列地尔注射液的使用量明显高于注射用前列地尔（91/42）。有研究报道，前列地尔注射液以脂微球为保护屏障，能有效减少对血管刺激和炎症反应，已占据大部分市场份额，更受临床医生认可，而注射用前列地尔使用量逐渐减少[7]。从注射方法上来看，使用静脉滴注途径最多，占84.21%，符合前列地尔说明书上要求的使用途径，但该途径也是本次研究中发生不良反应最多的给药途径。有研究表明，静脉滴注时，应尽量选择浅静脉分布较广的区域，例如手背部[8]，从而降低血管对药物的敏感性，减少静脉炎等的发生。同时，前列地尔宜现配现用，其与输液混合后应在2 h内使用。避光、避免冻结、避免高浓度输入[9]。

3.4ADR累及的系统/器官、主要临床表现及机制

前列地尔引发的不良反应以轻度损害为主，主要发生在心血管系统和神经系统，表现为静脉炎、心悸、血压下降、头晕、头痛等，多数不加处理或停药后即可好转，与先前报道类似[7,10-11]。但仍应注意其可能引发严重不良反应，如休克[12-13]，严重者可致死，一旦出现严重不良反应需立即进行抢救。前列地尔部分不良反应与其扩张血管、抑制血小板聚集、改善微循环、抑制血栓等药理作用有关。前列地尔是PGE1的脂微球载体，当PGE1渗出时，会刺激血管引起外周静脉炎；PGE1能扩充脑血管，因此可能引发头晕、头痛等神经系统不良反应；PGE1具有收缩胃肠道平滑肌的作用，故注射前列地尔时可能会出现恶心、呕吐等消化系统不良反应。另外，前列地尔注射液静脉输注速度过快、剂量过大可能出现心悸、胸闷、血压下降。因此，在使用前列地尔时应密切观察患者状况，必要时对症处理。

3.5临床用药建议

建议在用药过程中应严格控制滴速，起始给药速度为15 ～ 20滴·min-1，若30 min后无任何不良反应，可适当增加滴注速度至30 ～ 40滴·min-1，以减少ADR的发生，增加患者的依从性[14]。此外，滴注过程中可采用局部热水袋热敷或是50%硫酸镁湿热敷，经常更换输液静脉，避免同一静脉反复用药，积极做好预防静脉炎的工作[11,15]。当ADR发生后，停药或减慢滴速观察ADR严重程度，若症状缓解，一般不需要采取其他措施，若注射部位肿胀、疼痛、瘙痒并未缓解，应立即停药，用硫酸镁溶液热敷或多磺酸粘多糖乳膏外涂，必要时选择中心静脉通路重新穿刺[11]；若患者过敏症状未消退，可采用异丙嗪注射液肌内注射进行抗过敏治疗[7]；若患者持续胸闷、心悸、气促、四肢发抖等，可采用地塞米松注射液静脉推注或给予持续低流量吸氧。对患者家属也可普及有关前列地尔ADR的相关知识，尽量减少ADR的发生，以确保患者用药安全有效。

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Literature research on 133 cases of adverse drug reactions caused by alprostadil

YU Zao-qin,WANG Wei-huan,ZHANG Cheng-liang,XU Yan-jiao,LI Xi-ping,LIU Dong(Department of Pharmacy,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China)

Objective: To analyze the characteristics of adverse drug reactions (ADRs) induced by alprostadil and provide references for alprostadil rational use in clinic. Methods: Adverse reaction reports about alprostadil from 2000 to 2014 were obtained from CNKI,CBM,Wanfang and VIP databases. Comprehensive statistical analysis was conducted in terms of patient's gender,age,the original disease,clinical feature and prognosis of ADRs. Results: A total of 133 ADR cases about alprostadil were collected. ADRs occurred mainly in the patients aged 50 – 69 (44.36%),and more common in men than that of women (83/50). The primary disease was mainly the diseases of nervous system (56.67%). ADRs most occured in the three days after dosing (71.00%),and primary ADRs were related to cardiovascular system (51.33%),nervous system (22.00%),skin and its accessories (12.00%). Conclusion: The monitoring for ADRs of alprostadil should be strengthened in clinic to decrease the occurrence of adverse reactions,in order to ensure the safety and efficiency of drug use in patients.

Alprostadil; Adverse drug reaction; Literature review

R969.3

A

1672 - 8157(2016)01 - 0033 - 04

刘东，男，主任药师，主要从事临床药学、药物代谢动力学研究工作。E-mail：ld2069@outlook.com

余早勤，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：yzq8990@163.com

（2015-10-07

2015-12-27）