氯氮平致肠梗阻造成患者死亡的文献分析

陈　玥，马　亮，朱　曼，郭代红（解放军总医院药品保障中心临床药学室，北京 100853）

氯氮平致肠梗阻造成患者死亡的文献分析

陈玥，马亮，朱曼，郭代红（解放军总医院药品保障中心临床药学室，北京 100853）

目的：探讨抗精神病药物氯氮平引发肠梗阻造成患者死亡的临床特征、发生原因及预防治疗措施。方法：以“氯氮平”、“肠梗阻”、“clozapine AND intestinal obstruction”为主题词检索CNKI、PubMed及Cochrane Library数据库，选择患者死亡前出现过肠梗阻，或死因怀疑与肠梗阻直接有关的病例，对患者的用药情况、肠梗阻的临床表现、用药关联性、死亡原因等进行分析。结果：共筛选有效文献11篇，有效病例19例。氯氮平引起的肠梗阻常见于高剂量长期给药的患者，具有剂量依赖性。79%的死亡患者均为较高剂量甚至超剂量给药。结论：在临床应用氯氮平过程中应密切监测患者的体征，有肠梗阻、便秘等症状的患者，氯氮平应减量，给予替换药物、对症治疗，甚至采取肠切除术等措施以降低患者的死亡率。

氯氮平；肠梗阻；死亡；药品不良反应

氯氮平为苯二氮䓬类抗精神病药物，对脑内5-HT2A受体和DA1受体的阻滞作用较强，对DA4受体也有阻滞作用，对多巴胺DA2受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱（M1）、抗组胺（H1）、抗α-肾上腺素受体作用[1]。氯氮平不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，在临床上应用广泛。但其不良反应也相对明显，除神经精神方面的副作用之外，还有中性粒细胞减少、便秘、肠梗阻等副作用。胃肠运动减弱也是氯氮平危及生命的副作用之一[2]。本文对近年相关文献报道中氯氮平引起患者肠梗阻造成死亡的病例进行了研究，结合Hibbard等[3]和Flanagan等[4]做出的报道，探讨抗精神病药物氯氮平引发肠梗阻造成患者死亡的临床特征、发生原因及预防治疗措施。

1　资料与方法

以“氯氮平”、“肠梗阻”为主题词检索CNKI数据库，以“clozapine AND intestinal obstruction”为主题词检索PubMed及Cochrane Library数据库，时间范围为从建库至2015年5月，共得出文献91篇，其中有效文献11篇。病例入选标准为：患者采用氯氮平治疗，死亡前出现过严重肠梗阻，或死因怀疑与肠梗阻直接相关。对患者的一般情况、氯氮平用量和时间、并用药物情况及死因进行汇总分析。

2　结果

共检索到有效病例19例，具体情况详见表1。

表1　氯氮平致肠梗阻造成患者死亡的病例情况Tab 1　Case of death in patients with intestinal obstruction caused by clozapine

2.1患者死亡原因与氯氮平造成肠梗阻的关联性

19例报道中，有11例死因为严重便秘、粪便嵌塞、肠出血、肠穿孔、肠梗阻及其并发症（58%），涉及吸入呕吐物造成肺水肿的有5例（26%），在Flanagan等[4]报道的6例死亡病例中，患者死因最终判断为药物中毒、高血压、心脏骤停等，但在患者死亡前，均有不同程度的肠梗阻及吸入呕吐物造成的肺水肿，作者认为患者死亡与氯氮平造成的肠梗阻有一定程度的关联。

2.2氯氮平致肠梗阻造成患者死亡的时间剂量关联性

氯氮平的常用方法[1]为口服，从小剂量开始，首次剂量为一次25 mg，一日2 ～ 3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200 ～ 400 mg，高量可达一日600 mg。维持量为一日100 ～ 200 mg。国外有少数使用氯氮平注射剂的患者，对于有肠梗阻风险者，氯氮平推荐的给药剂量为：不超过25 mg·d-1，每周不超过100 mg，滴注速度应缓慢。本文纳入的案例中，患者用药剂量超过200 mg的占79%（15/19），即大多数死亡患者均为较高剂量甚至超剂量给药。

氯氮平引起的肠梗阻常见于高剂量长期给药的患者，具有剂量依赖性，当使用注射剂时，受到滴注速度的影响。多见于数月甚至数年给药的患者，但也有使用较短时间即造成患者死亡的报道[3,12-13]。在本文纳入的病例中，除持续用药时间不详的案例之外，有详细用药时间的13例患者中，用药1年以上的患者有5例（38%），用药到发病致死最少时间仅8 d，最长可达7年，长期用药和短期用药在导致患者肠梗阻致死方面未见明显差异。但查阅患者病例发现，短期用药出现死亡的病例为如下情况：6例患者为在短期内即以高剂量给药（50%）；1例患者为患有精神疾病多年，使用奥氮平效果不显著，换用氯氮平之后，短期内即发生严重不良反应（8%）[12]；1例患者为在4 d内从25 mg·d-1增量到200 mg·d-1，即在使用氯氮平治疗初始就采用了快速增量的方法[13]。

2.3并用药物的影响

使用其他抗精神病药物也有引起便秘的风险，通常是在高剂量给药下出现，但没有氯氮平这么普遍且严重。精神病患者通常同时并用抗抑郁药物，如阿米替林、舍曲林、帕罗西汀、舒必利、甲硫达嗪等，具有抗胆碱作用的药品会导致便秘等不良反应[14]，加重氯氮平带来的肠梗阻风险，因此患者并用其他抗精神病药物或有抗胆碱作用的药物（如抗抑郁药）带来的影响则无法完全排除。

3　讨论

3.1氯氮平致肠梗阻的机理

此机理尚不完全清楚，通常认为与氯氮平抗胆碱副作用造成的胃肠蠕动减少有关[15]。此外，氯氮平抗5-HT作用也会导致蠕动减少。5-HT受体包括5-HT3受体，胃肠道含有大约95%的5-HT3受体，对受体拮抗剂高度敏感，已证实5-HT3受体拮抗剂会导致便秘。氯氮平为5-羟色胺受体拮抗剂，会影响外周5-HT4和5-HT3受体，因此导致便秘[5,16]。此外患者在精神病房卧床的时间较多，食欲增强，由于氯氮平的抗胆碱能作用，导致胃肠蠕动减慢，使肠收缩无力，粪便的水分丢失干硬。且氯氮平对5-HT的拮抗导致了镇静作用，患者服药后疲倦、嗜睡、肥胖，均会对正常肠蠕动造成影响，因此造成便秘。便秘是患者应用抗精神病药物后常见的不良反应，也是引发肠梗阻的主要原因之一。由于病情较隐秘，患者缺乏主诉，很难及时发现，容易出现严重的后果。

3.2氯氮平致肠梗阻的预防和治疗

文献[16]指出该药引起便秘的概率约为14%，在本身肠道功能减弱及并用其他影响肠道功能药物的患者身上概率会更高。使用抗精神病药物者比未使用者发生便秘的概率高1.9倍。与安慰剂相比，使用氯氮平的患者发生便秘的概率高1.5% ～ 25%。便秘是氯氮平常见的不良反应之一，发生的概率为22.8% ～60%[17]。De Hert M等[18]的研究发现，使用氯氮平的患者约有1/3曾因便秘住院治疗。氯氮平会造成不同程度的肠道蠕动障碍，导致从便秘到肠梗阻、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻、坏死性肠炎、肠道穿孔等症状，在少数情况下会危及患者生命。Palmer等[19]观察的102例患者中，28例造成患者死亡。因氯氮平引起肠梗阻造成患者死亡的概率可能还要高于粒细胞缺乏症。

澳大利亚医疗产品局（TGA）在《药物安全简报》2011年第1期中已经指出氯氮平引起的便秘可导致肠梗阻、肠缺血和肠穿孔等严重甚至致命的并发症[20]。一项对处方数据库进行的前瞻性研究显示，应用氯氮平可增加肠梗阻风险，尤其是致命性肠梗阻。

预防氯氮平所致肠梗阻副作用的措施包括：高纤维饮食，足量液体摄入，避免摄入过多的钙，适当锻炼[21]。氯氮平引起的肠梗阻可通过减少氯氮平的剂量、停药及对症治疗缓解。治疗过程中应密切监测患者的体征：便秘、呕吐、腹痛等，有相关症状的患者，氯氮平剂量要减量，可使用喹硫平部分替代氯氮平。乳果糖和聚乙二醇可用于治疗便秘，镁乳和辛丁酯磺酸钠亦有缓解作用，系统评价发现，车前草等膨胀剂在治疗慢性便秘方面与安慰剂没有明显差异，因此不推荐使用车前草或其他膨胀剂[22]。若一般治疗后，病情持续进展，应实施肠切除肠吻合术或肠粘连松解术。

4　小结

精神病患者在住院期间合并肠梗阻的概率很高，特别是高剂量给药者，氯氮平引起的肠梗阻常见于长期给药的患者，但短期给予高剂量患者也可能出现致死性肠梗阻，特别是首次采用氯氮平治疗的患者。如果医护人员观察不仔细，未能及时给予必要的干预，很可能会出现麻痹性肠梗阻而造成患者死亡。因此，建议临床上在使用氯氮平时应进行常规物理检测，适时使用泻药，对便秘患者进行早期干预可减少副作用危及生命的可能性。

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Literature review on the death of patients with intestinal obstruction induced by clozapine

CHEN Yue,MA Liang,ZHU Man,GUO Dai-hong(Department of Pharmaceutical Care,PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective: To investigate the clinical features,causes,preventive measures and treatments of intestinal obstruction induced by clozapine which results in death. Methods: CNKI,PubMed and Cochrane Library data base were retrieved by using the key words of clozapine and intestinal obstruction. Death cases directly related to intestinal obstruction or had the syndrome before death were included. The situation of drug applications,the clinical manifestations,the drug-related analysis and the causes of death were analyzed. Results: A total of 11 articles were included with 19 valid cases. Clozapine-induced intestinal obstruction was common in patients with long-term and high-dose administration,which showed dose dependent characteristic. About 79% patients who died

higher doses or over doses. Conclusion: Vital signs should be paid more attention to during clozapine treatment. Once intestinal obstruction or constipation symptoms occurred,in order to reduce the mortality rate,dosage of clozapine should be decreased immediately,replacement drugs should be given,symptomatic treatment even enterectomy surgery should be applied.

Clozapine; Intestinal obstruction; Death; Adverse drug reaction

R971

A

1672 - 8157(2016)01 - 0036 - 04

朱曼，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：zhucindy301@189.cn

陈玥，女，主管药师，主要从事医院药学工作。E-mail：metwen@163.com

（2015-06-26

2015-09-10）