标准化粉尘螨滴剂舌下含服治疗特应性皮炎的有效性和安全性

解　方，周　勇，林碧雯，孟宪芙，丁香玉，王文娟，李承新（解放军总医院皮肤科，北京 100853）

标准化粉尘螨滴剂舌下含服治疗特应性皮炎的有效性和安全性

解方，周勇，林碧雯，孟宪芙，丁香玉，王文娟，李承新（解放军总医院皮肤科，北京 100853）

目的：评价标准化粉尘螨滴剂对特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）患者舌下特异性免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）的疗效及安全性。方法：选取46例粉尘螨过敏的AD患者，随机分为对照组和SLIT组，对照组给予依巴斯汀口服同时外用丙酸氟替卡松乳膏治疗，SLIT组在对照组基础上加用舌下含服粉尘螨滴剂。治疗半年后，对两组患者治疗前后SCORAD积分和日均用药评分进行比较分析，评价AD患者SLIT的有效率及对症用药情况。并记录两组患者治疗过程中的不良反应。结果：治疗半年后，SLIT组有效率显著高于对照组（69.56% vs 34.78%，P ＜ 0.05）。从治疗后第3个月至第6个月，SLIT组日均用药评分[分别为（0.43 ± 0.18）、（0.34 ± 0.17）、（0.24 ± 0.15）、（0.14 ± 0.12）分]均显著低于对照组[分别为（0.59 ± 0.25）、（0.48 ± 0.21）、（0.40 ± 0.20）、（0.32 ± 0.18）分]，差异具有统计学意义（P ＜ 0.05） 。此外，SLIT组AD患者均未出现严重不良反应，仅部分患者表现出轻微局部不适感。结论：舌下含服标准化粉尘螨滴剂是一种治疗特应性皮炎安全且有效的方法。

特应性皮炎；免疫治疗；粉尘螨滴剂

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性的皮肤过敏性疾病，粉尘螨是诱发AD的最主要变应原。在我国AD的发病率逐年上升，且在婴幼儿中发病率较高，患者常有剧烈瘙痒，并伴有过敏性哮喘、变应性鼻炎等Ⅰ型过敏性疾病。变应原特异性免疫治疗（allergen-specific immunotherapy，ASIT）被认为是目前唯一可能改变过敏性疾病自然进程的对因疗法，可显著改善过敏症状，减少对症药物的使用[1]。相比传统的皮下注射给药方式，舌下含服特异性免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）作为一种更安全的免疫治疗方法，其临床疗效和安全性已被ARIA、GINA指南和WAO等认可和推荐，在许多国家及地区的临床广泛使用[1-3]。在我国，标准化的尘螨变应原疫苗粉尘螨滴剂也于2006年被CFDA批准上市，且国内大量临床研究已证实其对粉尘螨过敏的变应性鼻炎和过敏性哮喘患者的有效性和安全性[4-8]。鉴于目前国内针对粉尘螨过敏AD患者的SLIT研究资料相对匮乏，笔者总结了46例AD患者在我科室采用标准化粉尘螨滴剂SLIT的疗效，并对其安全性进行了评估，以期为临床合理用药提供参考。

1　资料与方法

1.1临床资料

1.1.1研究对象选取2012年1月– 2014年3月期间就诊于我院皮肤科门诊确诊为AD的患者46例，其中，男性25例（54.35%），女性21例（45.65%）。入选标准：①符合Williams于1994年提出的诊断标准[9]，轻中重度均可；②年龄12岁以上；③患者本人或儿童的监护人同意参加实验（签署知情同意书）；④过敏原检测（皮肤点刺试验或血清特异性IgE检测）显示粉尘螨阳性，粉尘螨点刺（++）以上或血清特异性IgE检测2级以上，且为单一粉尘螨阳性或屋尘螨、粉尘螨均阳性。排除标准：①入选前2周内有局部外用药物史者；②入选前2周内有口服抗阻胺药物史者；③患有系统性疾病者；④有系统使用免疫抑制剂及糖皮质激素史者；⑤孕妇或哺乳期妇女。

1.1.2分组方法将患者随机分为2组（对照组和SLIT组），每组各23例。对照组男性13例，女性10例，平均年龄（36.83 ± 9.53）岁；SLIT组男性12例，女性11例，平均年龄（33.04 ± 10.71）岁。两组患者治疗前均进行SCORAD积分，对照组（36.61 ± 10.69），SLIT组（38.65 ± 9.45），两组治疗前基线无显著性差异（P ＞ 0.05）。

1.1.3试验药物粉尘螨滴剂（畅迪，浙江我武生物科技股份有限公司）；依巴斯汀（开思亭，西班牙艾美罗医用药物工业有限公司）；0.05%丙酸氟替卡松乳膏（克廷夫，葛兰素史克集团有限公司）。

1.2方法

1.2.1治疗方法对照组仅给予口服依巴斯汀及外用丙酸氟替卡松乳膏治疗。SLIT组给予粉尘螨滴剂舌下含服脱敏治疗，治疗时间至少半年；同时根据瘙痒症状口服依巴斯汀对症治疗，每日1 ～ 2片，并外用丙酸氟替卡松乳膏治疗，bid。粉尘螨滴剂具体治疗方法为：舌下含服粉尘螨滴剂，qd；第一至三周为剂量递增期：粉尘螨滴剂1-3号（总蛋白浓度分别为：1 µg·mL-1、10 µg·mL-1、100 µg·mL-1），第一周使用1号，第二周使用2号，第三周使用3号，每周7天使用量分别为1、2、3、4、6、8、10滴。第四周开始，儿童患者使用4号（333 µg·mL-1）维持，qd，每次3滴。14岁及以上患者从第六周开始使用5号（1000 µg·mL-1）维持，qd，每次2滴，直至疗程结束。

1.2.2疗效判定标准有效率采用SCORAD计分系统（欧洲特应性皮炎特别工作组制订）[10]，评价患者的病情严重程度。通过计算评分下降指数来评价疗效。评分下降指数= [（治疗前SCORAD积分–治疗后SCORAD积分）／治疗前SCORAD积分]×100%。评分下降指数≥ 90%为痊愈，评分下降指数60% ～ 89%为显效，评分下降指数20% ～ 59%为好转，评分下降指数≤ 19%为无效。总有效率=[（痊愈+显效）/总例数]×100%。患者每次口服依巴斯汀均需进行记录，口服一片计为1分，计算每月内日均对症用药得分。记录试验过程中患者出现的不良反应，不良反应的等级分类如下：①严重不良反应：有潜在致命性；②中等不良反应：需采取必要措施缓解症状，或调整用药剂量；③轻度不良反应：不需特殊处理的不良反应。

1.2.3统计学方法应用CHISS 2010软件包进行统计学分析，两组间有效率比较采用卡方检验，两组间每月日均用药得分的比较采用t检验。

2　结果

2.1临床疗效

2.1.1两组疗效比较治疗6个月后，对照组有效率为34.78%（8/23），SLIT治疗组有效率为69.56%（16/23）；治疗组有效率显著高于对照组（χ2= 4.27，P ＜0.05），见表1。

表1　两组疗效比较.例（%）Tab 1　Comparison of curative effect between the two groups. case(%)

2.1.2两组每月日均用药评分从治疗第3个月起，SLIT组的每月日均常规用药得分均显著低于对照组（P ＜0.05） 。详见表2 。

表2　两组日均用药评分比较Tab 2　Comparison of average daily medication scores between the two groups

2.2不良反应

对照组有1例患者出现轻微口干；SLIT组有2例患者在治疗开始时出现口唇肿胀，轻度麻木感，均自行缓解；两组患者均未出现严重不良反应。

3　讨论

特应性皮炎也称异位性皮炎、遗传性过敏皮炎，是一种常见的慢性变态反应性皮肤病。多发于儿童，可迁延至成年，皮疹具有多样性的特点，瘙痒剧烈，严重影响患者的生活质量。AD的确切发病机制目前尚未明确，一般认为是由IgE介导的炎症反应、涉及到免疫系统的失调，包括Th1/Th2细胞亚群失衡以及调节性T细胞（Treg）功能障碍等[11]。其可能与遗传因素、环境因素、过敏因素、饮食习惯、微生物定植等有关[12]。临床上对于AD的传统治疗包括口服抗组胺药物和外用激素，均为对症治疗，虽然疗效尚可，能够暂时缓解症状，但停药后容易复发，且长期用药会导致一系列副作用。此外，尘螨是诱发AD等变态反应性疾病的主要过敏原之一，广泛存在于生活环境中，其虫体本身及排泄物或代谢物都具有较强的变应原性，很难避免接触。因此，单纯的对症药物在临床上对AD的治疗较为棘手。

ASIT是变态反应性疾病唯一针对病因的治疗方法，其疗效确切且持久。ASIT的作用机制可能是通过诱导调节性T细胞活化、调节Th1/Th2细胞亚群的平衡、诱导阻断性IgG4抗体产生并抑制IgE的合成来发挥免疫调节作用，从而使患者对特异性变应原产生长期耐受[13]。SLIT是WHO提倡的可替代传统注射方式的免疫新疗法，适用于变应性鼻炎、过敏性哮喘以及AD的治疗。本研究通过观察标准化粉尘螨滴剂对尘螨过敏AD患者的治疗情况，发现SLIT组治疗6个月后，有效率为69.56%，明显高于对照组的34.78%（P ＜ 0.05），这一结果与国内外的研究结果相类似。2007年开展的一项随机、双盲、安慰剂对照研究证实了SLIT可有效降低AD患者SCORAD积分和对症药物使用[14]。该研究对入组的56例屋尘螨过敏性AD儿童患者给予SLIT和安慰剂治疗。结果显示AD患儿SLIT治疗9个月后可显著降低SCORAD积分，治疗18个月后对症用药量显著下降。此外，亚组分析显示，SLIT不仅对中轻度AD患者具有显著疗效，同样可以改善重度患者症状。有研究[15]亦得出相似结果：在SLIT治疗尘螨过敏AD患儿分别在48周和72周后，SCORAD总积分相比对照组都显著下降。国内，任香玉等[16]对螨过敏性AD的特异性免疫治疗荟萃分析显示，对尘螨过敏的AD患者，特异性免疫治疗是有效和安全的。

同时本研究通过日均用药评估发现，从治疗第3个月开始，治疗组的日均用药评分均低于对照组（P ＜0.05）。可见粉尘螨滴剂SLIT治疗3个月后即可迅速起效。本研究治疗组的治疗有效率为69.56%，低于国内学者报道的治疗有效率[17-19]，分析原因可能与本研究观察时间为半年，较国内部分学者的临床观察研究时间较短有关，同时也可能与本研究样本量较少有关。

大多数研究认为，SLIT在安全性上远高于皮下注射的给药方式。目前尚无SLIT导致死亡的不良反应报道，SLIT最常见的不良反应是局部轻度皮疹和口舌不适等[20]。本研究观察的病例中，出现不良反应均为轻微症状，无严重不良反应的发生。

综上，通过对尘螨过敏AD患者SLIT治疗6个月的观察进行回顾性分析，发现舌下含服粉尘螨滴剂可显著改善尘螨过敏AD患者的症状，且具有高度安全性。由于本研究的观察期仅为6个月，未来尚需进行长期试验进一步验证其疗效和安全性。

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Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with standardized dermatophagoides farinae drops on atopic dermatitis

XIE Fang,ZHOU Yong,LIN Bi-wen,MENG Xian-fu,DING Xiang-yu,WANG Wen-juan,LI Cheng-xin(Department of Dermatology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective: To evaluate the efficacy and safety of sublingual immunotherary (SLIT) with standardized dermatophagoides farinae drops on patients with atopic dermatitis (AD)． Methods: A total of 46 AD patients sensitive to dust mites were randomly assigned to control group and SLIT group. The control group was given pharmacotherapy included ebastine and fluticasone propionate cream treatment,while the SLIT group

dermatophagoides farinae drops plus the above-mentioned pharmacotherapy. Efficacy rate,drug scores and adverse drug reactions were recorded for 6 months between the two groups．Results: After 6-month treatment,the total effective rate of SLIT group (69.56%) was significantly higher than that of the control group (34.78%) (P ＜ 0.05). Meanwhile,after 3 months treatment,the average daily drug scores of the SLIT group (0.43 ± 0.18,0.34 ± 0.17,0.24 ± 0.15,0.14 ± 0.12,respectively) decreased significantly compared with the control group (0.59 ± 0.25,0.48 ± 0.21,0.40 ± 0.20,0.32 ± 0.18,respectively) (P ＜ 0.05). No severe adverse events occurred．Conclusion: Sublingual immunotherapy with standardized dermatophagoides farinae drops is effective and safe in the treatment of atopic dermatitis.

Atopic dermatitis; Immunotherary; Dermatophagoides farinae drops

R969.4

A

1672 - 8157(2016)01 - 0011 - 04

解放军总医院苗圃基金课题（14KMM04）

李承新，男，主任医师，研究方向：变态反应性皮肤病、银屑病、激光美容、皮肤肿瘤。E-mail：chengxinderm@163.com

解方，女，主治医师，研究方向：性病、遗传性皮肤病、变态反应性皮肤病。E-mail：xiefang090829@163.com

（2015-06-05

2015-10-21）