114例垂体柄中断综合征临床分析

韩白玉，张 倩，李乐乐，郭清华，王成芷，藏 丽，金 楠，陈 芳，赵 玲，崔 佳，谷秀莲，马芳玲，张赛春，母义明，窦京涛

1中国人民解放军总医院内分泌科，北京 1008532中国人民解放军264医院内分泌科，太原 0300013中国人民解放军陆军总医院内分泌科，北京 100700



·论 著·

114例垂体柄中断综合征临床分析

韩白玉1，2，张 倩1，3，李乐乐1，郭清华1，王成芷1，藏 丽1，金 楠1，陈 芳1，赵 玲1，崔 佳1，谷秀莲1，马芳玲1，张赛春1，母义明1，窦京涛1

1中国人民解放军总医院内分泌科，北京 1008532中国人民解放军264医院内分泌科，太原 0300013中国人民解放军陆军总医院内分泌科，北京 100700

目的 总结垂体柄中断综合征(PSIS)的临床特征。方法 回顾性分析中国人民解放军总医院内分泌科收治的114例PSIS患者的临床特征、实验室检查、影像学特征。结果 114例患者中，男102例(89.4%)，平均年龄(21.1±6.1)岁；91例(91.9%)为异常产位生产，89例(71.8%)身材矮小，骨龄延迟(6.1±5.1)年，第二性征普遍发育不良。生长激素缺乏、性功能低下、肾上腺功能低下、甲状腺功能低下的比例分别为100.0%、94.0%、84.2%、74.6%，高泌乳素血症比例为28.1%。105例患者(92.1%)存在3种以上垂体激素异常。53例男性臀位生产患者与5例男性头位生产患者比较，两组在身高(t=0.297，P=0.634)、阴茎牵长(t=1.205，P=0.882)、睾丸容积(U=99.000，P=0.348)、兴奋试验生长激素峰值(U=89.000，P=0.186)、兴奋试验促肾上腺激素峰值(U=131.000，P=0.967)、兴奋试验黄体生成素峰值(U=98.500，P=0.582)、促甲状腺素值(U=82.000，P=0.162)和垂体前叶高度(t=1.676，P=0.107)方面差异均无统计学意义。结论 本组PSIS患者的临床表现、症状、激素缺乏程度严重，出生方式不同的患者病情严重程度无明显差异。

垂体柄中断综合征；临床特征；垂体功能减退

ActaAcadMedSin，2016,38(5)：534-538

垂体柄中断综合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)是指因垂体柄纤细或缺如造成下丘脑分泌的促激素释放激素不能通过垂体柄运输至垂体前叶而导致的一系列临床症候群[1- 3]。PSIS的临床症状、激素缺乏程度不一，可以是单激素缺乏，也可以是生长激素(growth hormone，GH)缺乏基础上伴有其他垂体前叶激素缺乏，垂体后叶功能一般正常。PSIS的发病率约为0.5/10万[4- 6]，临床罕见，充分认识该病的临床特点对早期诊断和进一步治疗具有重要意义。本研究总结了114例PSIS患者的临床资料，以期为今后的诊治提供参考。

资料和方法

资料来源 2000年1月至2015年4月在中国人民解放军总医院内分泌科收治的114例PSIS患者，其中，男103例，女12例，年龄8～43岁，所有患者的临床表现、实验室检查和核磁共振检查均符合PSIS诊断标准。本研究获中国人民解放军总医院伦理委员会审查通过，所使用的病例资料均经患者本人和/或患者家长同意并签字。

方法 回顾性分析所有PSIS患者的病历资料，包括主诉，现病史，家族史，查体情况，实验室检查，影像学检查包括垂体核磁共振、骨龄测定等。身高小于同龄同性别人平均身高2个标准差为身材矮小；大于18岁的患者阴茎牵长小于2.5 cm认为阴茎短小[7]。

内分泌功能评估 GH、性腺5项、皮质醇(cortisol，F)、促肾上腺激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)测定均以中国人民解放军总医院内分泌实验室的正常值为参考。

GH分泌功能：胰岛素低血糖兴奋试验GH峰值小于5 μg/L认为垂体生长激素储备功能低下。

垂体性腺轴功能：(1)基础性激素测定：睾酮(testosterone，T)、雌二醇(estradiol，E2)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、泌乳素(prolactin，PRL)。(2)性激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)兴奋LH、FSH试验。男性T<8.4 ng/ml(8.4～28.7 nmol/L)，女性E2<48.2 pg/mg(48.2～905.4 pmol/L)或GnRH兴奋试验LH/FSH升高小于3倍认为性激素储备功能低下。泌乳素(prolactin，PRL)分泌减少：男性<2.1 μg/L(2.1～17.7 μg/L)，女性<2.8 μg/L (2.8～29.2 μg/L)。PRL分泌增多：男性>17.7 μg/L，女性>29.2 μg/L。

垂体肾上腺皮质轴功能：8点F和ACTH检查、胰岛素低血糖兴奋试验。8点F<198.7 nmol/L (198.7～797.5 nmol/L)或胰岛素低血糖兴奋试验中ACTH升高小于3倍认为垂体ACTH储备功能低下。

垂体甲状腺轴功能：以FT4水平判断是否存在甲状腺激素功能低下，FT4<10.4 pmol/L (10.4～24.3 pmol/L)定义为甲状腺激素功能低下。

影像学检查 114例患者均行垂体高分辨核磁共振检查(Signa HDxt 1.5T，GE Company，USA)，评价垂体柄连续性，测量垂体前叶高度。

58例成年男性比较 选出顺产出生，出生时胎先露病史资料完整的成年男性58例，分成头先露位(n=5)和臀先露(n=53)两组，比较两组患者的身高、阴茎牵长、睾丸体积、内分泌功能试验检测的GH峰值、ACTH峰值、LH峰值、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)和垂体前叶高度。

结 果

临床特点 114例患者中，男102例(89.4%)，女12例(10.6%)，男女比例为8.5∶1，平均年龄(21.1±6.1)岁(8～43岁)；≥18岁的成年男性78例，成年女性6例。所有患者均为散发病例，无家族史。16例患者在胎儿期孕母有不良事件接触史，包括11例药物接触史，2例先兆流产史，2例妊娠期高血压史，1例癫痫发作史。头位顺产8例(7.0%)，异常胎位(包括臀先露、肩先露)顺产91例(79.8%)，剖腹产4例(3.5%)，出生方式不详11例(10.9%)。异常胎位生产率占自然分娩出生的比例为91.9%(91/99)，其中臀先露生产率占自然分娩出生的89.9%(89/99)。114例患者中，89例(78.1%)身材矮小，成年男性平均身高(145.9±13.6)cm，成年女性平均身高(140.5±7.2)cm。62例患者测量了骨龄，其平均骨龄比平均实际年龄显著小(6.1±5.1)岁(t=9.394，P=0.000)。78例男性成年患者中，仅2例患者有青春期启动，表现为阴毛、腋毛、胡须生长，睾丸、阴茎增大，但无遗精；其余76例均无青春期发育。6例女性成年患者中，仅1例有青春期启动，表现为阴毛、腋毛生长，乳房发育，但无月经来潮；其余5例成年女性患者均无青春期发育。43.9%(50/114)的患者主诉体力较同龄人差，且易患上呼吸道感染。

垂体GH轴功能评估结果 所有患者均表现为GH缺乏，胰岛素低血糖兴奋试验GH分泌曲线低平，GH峰值小于5 μg/L。基础GH中位数0.05 μg/L(范围0.05～1.06 μg/L，四分位数间距0.05～0.06 μg/L)，GH峰值中位数0.05 μg/L(范围0.05～1.52 μg/L，四分位数间距0.05～0.05 μg/L)。

垂体性腺轴功能评估结果 84例成年患者中，79例(94.0%)存在垂体性腺轴功能低下，其中，男76例(97.4%，76/78)，女3例(50.0%，3/6)。GnRH兴奋试验LH、FH分泌曲线低平，基础LH、FSH，峰值LH、FSH均低于正常。LH基础值中位数0.07 mU/ml(范围0.07～1.33 mU/ml，四分位数间距0.07～0.11 mU/ml)。LH峰值中位数0.19 mU/ml(范围0.07～4.57 mU/ml，四分位数间距0.07～0.52 mU/ml)。成年男性T值中位数0.35 ng/ml(范围0.35～10 ng/ml，四分位数间距0.35～0.69 ng/ml)。成年女性E2值中位数43.31 pg/ml(范围36.7～87.2 pg/ml，四分位数间距0.35～0.69 pg/ml)。性激素基本正常的2例男性和3例女性患者的LH基础、峰值水平均处在正常低限，并且这两例男性无遗精，3例女性无月经来潮。

垂体肾上腺轴功能评估结果 8am ACTH水平为(4.18±2.36)pmol/L，8am F水平为(113.37±102.00)ng/ml。胰岛素低血糖兴奋试验ACTH曲线低平，刺激后ACTH峰值为(5.01±3.35) pmol/L。刺激后ACTH峰值与基础值之比为1.24±0.52。继发性肾上腺皮质功能不全占84.2%(18/114)。

甲状腺功能评估结果 114例患者的平均FT4水平为(8.95±2.54)pmol/L，平均TSH水平为(5.15±4.10)μU/ml。其中，85例(74.6%)FT4<10.4 pmol/L，诊断为继发性甲状腺功能低下，其平均FT4水平为(7.81±1.52)pmol/L，平均TSH水平为(5.95±4.34) μU/ml；29例以甲状腺功能正常患者的FT4水平也刚达正常上限，平均为(12.29±1.92)pmol/L，平均TSH水平为(2.81±1.88)μU/ml。

泌乳素分泌异常 114例患者中，32例(28.1%)为高泌乳素，其中，男31例，女1例。无1例低泌乳素血症。

垂体前叶各轴系激素缺乏比例 114例PSIS患者均存在下丘脑垂体轴激素分泌异常，GH缺乏、性功能低下、肾上腺功能低下、甲状腺功能低下、高泌乳素血症并发的例数分别为114例(100.0%)、107例(94.0%)、96例(84.2%)、85例(74.6%)、32例(28.1%)。所有患者均有GH分泌缺乏。单独GH缺乏、GH缺乏合并1种激素异常、GH缺乏合并2种激素异常、GH缺乏合并3种激素异常、GH缺乏合并4种激素异常的例数分别为2例(1.8%)、7例(6.1%)、23例(20.2%)、57例(50.0%)、25例(21.9%)，即92.1%(105例)的患者存在3种以上的垂体激素异常。

垂体后叶功能评估结果 所有114例患者均无烦渴、多饮、多尿症状等尿崩症症状，24 h饮水量均小于2000 ml。血浆渗透压、尿渗透压及尿比重均在正常范围。无1例垂体后叶功能异常。

影像学表现 垂体MRI检查结果显示，垂体前叶高度为(2.9±0.8)mm，垂体柄纤细、缺如，所有114例患者垂体后叶均异位于是交叉漏斗隐窝处。12例患者部分空泡蝶鞍(图1)。

58例成年男性分组比较结果 臀先露组和头先露组男性患者年龄[(22.6±4.7)岁比(23.6±7.1)岁；t=0.456，P=0.388]、身高[(156.0±15.0)cm比(154.0±9.6)cm；t=0.297，P=0.634]、阴茎牵长[(4.05±1.50)cm比(3.20±1.64)cm；t=1.205，P=0.882]、睾丸容积[(1.0～10.0)ml比(0.5～2.5)ml；U=99.000，P=0.348]、兴奋试验GH峰值[(<0.05～0.68)μg/L比(<0.05～0.07)μg/L；U=89.000，P=0.186]、兴奋试验ACTH峰值[(<2.2～16.4)pmol/L比(<2.2～16.4)pmol/L；U=131.000，P=0.967]、兴奋试验LH峰值[(<0.07～27.75)mU/ml比(<0.07～0.69)mU/ml；U=98.500，P=0.582]、TSH值[(0.03～16.65)μU/ml比(0.41～5.55)μU/ml；U=82.000，P=0.162]和垂体前叶高度[(3.07±1.29)cm比(2.86±1.15)cm；t=1.676，P=0.107]方面差异均无统计学意义。

垂体前叶高度减小，垂体后叶高信号异位于漏斗隐窝处，垂体柄(箭头)消失

ThepituitaryMRIofPSIS：anteriorpituitarybecameflat，homogeneousenhancementwasseenondynamiccontrastenhancementwithectopicposteriorpituitaryshortT1signaltoinfundibularrecess，andpituitarystalk(arrow)wasinvisible

图 1 垂体柄中断综合征核磁共振T1加权增强图像

Fig 1 The enhanced T1-weighted MR image of the pituitary gland of pituitary stalk interruption syndrome

讨 论

1987年，Fujisawa 等[1]首次报道了PSIS，其发病率约为0.5/10万[4- 6]。本组资料显示，PSIS的男女比例为8.5∶1，明显高于Reynaud等[8]报道的2.3∶1。患者平均年龄21.1岁，也高于Reynaud等[8]报道的9.6岁和Gascoin-Lachambre等[9]报道的3.6岁。本研究中臀位生产率占自然分娩的91.9%，与国外研究一致。

本研究中，身材矮小的患者占到了78.1%，成年男性平均身高(145.9±13.6)cm，成年女性平均身高(140.5±7.2)cm，骨龄比其实际年龄小6.13岁，高于文献报道的1.4岁[9]。胰岛素低血糖兴奋试验曲线低平，无明显峰值，GH缺乏占到100%，大于Tauber 等[10]报道的77%。与单纯GH缺乏的患者不同，PSIS患者个体之间身高差异大，有的患者无明显的身材矮小，这可能是因为PSIS患者往往在GH缺乏上合并其他垂体激素缺乏，性激素相对和绝对缺乏都可以导致患者虽然发育期生长缓慢，但骨骺闭合延迟，最终不一定身材矮小，所以PSIS患者身高受到多方面的影响，个体差异大。

本研究还发现，94.0%的患者存在促性腺激素分泌低下，缺乏程度不一，从完全缺乏到接近正常，缺乏比例和缺乏程度均比以往文献报道的高。Rottembourg 等[11]报道的27例PSIS患者中，5例有自发的青春期发育，22例(81%)存在性激素缺乏。

本组114例PSIS中，105例(92.0%)同时合并3种以上激素分泌异常，也超过国外文献报道的比例。Arrigo等[12]报道17例PSIS患者中3种以上激素异常的比例为64.7%。Reynaud等[8]报道的83例PSIS患者中这一比例为83.5%。本研究中，单独GH缺乏、GH缺乏合并1种激素异常、GH缺乏合并2种激素异常、GH缺乏合并3种激素异常、GH缺乏合并4种激素异常的比例分别为1.8%(2例)、6.1%(7例)、20.2%(23例)、50.0%(57例)、21.9%(25例)。与国外研究比较，多激素异常更为常见[10]。无1例患者有垂体后叶激素缺乏，这一结果与以往的研究相一致[10，13- 14]。

关于PSIS的病因探讨，目前存在以下两种观点：(1)围产期事件，尤其是臀位生产是导致PSIS的原因；(2)一方面仍有一少部分头位生产、无围生期事件的患者，另一方面PSIS患者合并垂体以外先天性发育异常的比例大大高于正常人，因此产前因素、基因异常才是病因，而臀位生产则是该病的一个结果[15]。本研究比较了58例顺产但先露部位不同的患者临床资料，结果显示两种出生方式对患者的病情轻重没有影响。

综上，本研究结果表明，本组中国PSIS患者的临床表现、症状、激素缺乏程度更严重。出生时先露部位不同的PSIS患者在临床表现、激素水平和病情轻重方面没有明显差异，但臀先露所占顺产出生比例大，提示臀先露可能是PSIS危险因素之一。

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Clinical Features of Pituitary Stalk Interruption Syndrome in 114 Cases

HAN Bai-yu1，2，ZHANG Qian1，3，LI Le-le1，GUO Qing-hua1，WANG Cheng-zhi1，ZANG Li1，JIN Nan1，CHEN Fang1，ZHAO Ling1，CUI Jia1，GU Xiu-lian1，MA Fang-ling1，ZHANG Sai-chun1，MU Yi-ming1，DOU Jing-tao1

1Department of Endocrinology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China2Department of Endocrinology，the 264th Hospital of PLA，Taiyuan 030001，China3Department of Endocrinology，PLA Army General Hospital，Beijing 100700，China

DOU Jing-tao Tel：010- 55499301，E-mail：jingtaodou@sohu.com

Objective To analyze the clinical characteristics of pituitary stalk interruption syndrome(PSIS). Methods The clinical data including clinical manifestations，laboratory tests，and imaging findings of 114 PSIS patients in our hospital were retrospectively analyzed. Results Of these 114 PSIS patients，102 cases (89.4%) were male. The average age was 21.1±6.1 years. A history of breech delivery was documented in 91 cases (91.9%). Short stature was found in 89 cases (71.8%) and bone age delayed (6.1±5.1) years. Secondary sex characteristics were poor or undeveloped in most patients. The prevalence of deficiencies in growth hormone，gonadotropins，corticotropin，and thyrotropin were 100.0%，94.0%，84.2%，and 74.6%，respectively. Hyperprolactinemia was found in 28.1% of patients. Three or more pituitary hormone abnormalities were found in 105 cases(92.1%). Compared with the 5 cases with history of cephalic delivery，no difference were found in the aspects of height(t=0.297，P=0.634)，penile length(t=1.205，P=0.882)，testicular volume (U=99.000，P=0.348)，growth hormone peak (U=89.000，P=0.186)，adrenocorticotropic hormone peak(U=131.000，P=0.967)，luteinizing hormone peak(U=98.500，P=0.582)，thyroid-stimulating hormone (U=82.000，P=0.162)，and the height of anterior pituitary (t=1.676，P=0.107) in the 53 cases with history of breech delivery. Conclusions The clinical manifestations，symptoms，hormone deficiencies were severe in our series. The condition severities were not remarkably different in patients with different delivery ways.

pituitary stalk interruption syndrome； clinical characteristics； hypopituitarism

国家自然科学基金 (81370871) Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (81370871)；第一、二位作者对本文贡献一致 The first two authors contributed equally to this article

窦京涛 电话：010- 55499301，电子邮件：jingtaodou@sohu.com

R584

A

1000- 503X(2016)05- 0534- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.05.007

2015- 09- 21)