上呼吸道感染治疗用药对感染后咳嗽发病的影响

林 宁 余楚婷 范海媚 张彦卿 黄晓青

（广东省第二人民医院，广东 广州 510317）

·临床观察·

上呼吸道感染治疗用药对感染后咳嗽发病的影响

林 宁 余楚婷 范海媚 张彦卿 黄晓青

（广东省第二人民医院，广东 广州 510317）

目的 探讨感染后咳嗽（PIC）发生的相关危险因素，特别是上呼吸道感染早期治疗用药因素对PIC发生的影响。方法 对符合纳入标准的174例上呼吸道感染病例进行调查、常规诊治和随访，收集临床资料，采用χ2检验和Logistic逐步回归方法，研究11种因素（性别、年龄、是否吸烟、发病季节、起病时是否发热、发病初期是否使用抗生素、是否使用抗组胺药物、是否使用镇咳祛痰药、是否使用解热镇痛药、是否使用清热解毒类中药、是否使用疏风解表类中药）对PIC发生的影响。结果 使用抗生素治疗上呼吸道感染可能是PIC发生的危险因素（OR=2.479，P=0.016），疏风解毒类中药（OR=0.061，P=0.000）是PIC发生的保护因素，解热镇痛药（OR=0.44，P=0.063）可能对PIC的发生也有保护作用。结论 为减少PIC发生的风险，对上呼吸道感染患者的临床治疗应避免无指征使用抗生素，必要时给予适当的抗炎治疗。中医治疗应注重疏风散邪，避免过用寒凉药物。

感染后咳嗽 上呼吸道感染 相关因素 Logistic回归

咳嗽是呼吸系统疾病主要症状之一，也是上呼吸道感染（URI）的主要症状之一。2000年，Irwin等将病程限于3～8周的这类咳嗽从慢性咳嗽概念中划分出来，定义为亚急性咳嗽（subacute cough）［1］。2006年，Braman提出将上呼吸道感染后持续超过3周但小于8周的咳嗽定义为感染后咳嗽（PIC）［2］。临床上约有11%～25%的上呼吸道感染患者发生PIC［3］。2009年当H1N1流感（甲流）在全球多个国家流行后，研究者统计的H1N1感染者PIC发生率高达43%［4］。虽然PIC是一种自限性疾病，较少引起严重并发症，但是其发病率相对高，病程相对长，部分患者倾向于在重复上呼吸道感染后反复发作PIC，给患者的生活和工作带来很大影响，因此对上呼吸道感染患者采取适当的防治措施以减少PIC的发生有重要意义。但目前PIC相关危险因素的研究相对较少，医生指导患者防治PIC的建议多来源于理论分析或个人经验。而且，目前国内对PIC的治疗方面，滥用抗生素和中成药等药物的现象仍广泛存在，不规范的用药对于PIC的发生是否有影响？哪些用药对PIC可能有保护作用？这些问题目前均缺乏明确的研究结果。为此，我们收集了近年来部分上呼吸道感染病例的临床资料和用药信息，对影响PIC发病的因素进行了Logistic回归分析，探索PIC发生的危险因素以及保护因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 收集2014年8月至2015年7月在广东省第二人民医院中医科就诊的上呼吸道感染或PIC病例。纳入标准:年龄18～70岁；符合上呼吸道感染诊断标准［5］，病程中出现明显的咳嗽症状；咳嗽持续时间≤3周者定义为未发生PIC病例，咳嗽持续时间超过3周者根据ACCP指定的PIC指南确定为PIC病例［2］；能准确全面回忆复述疾病发展过程及用药情况并能配合随访者。排除标准:合并重要基础疾病者，含心脑血管疾病、内分泌和代谢性疾病、恶性肿瘤及血液系统疾病、消化系统器质性疾病、慢性肾脏疾病、自身免疫疾病、慢性感染性疾病等；合并重要呼吸系统急/慢性疾病者，含明确的肺部感染、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病、支气管扩张、支气管哮喘、呼吸系统肿瘤等；其他急性传染病导致咳嗽的患者；近期内有重大外伤或手术者；妊娠期及哺乳期上呼吸道感染患者；不能配合用药调查、诊治及随访者。

1.2 问诊要点 咳嗽病程；咳嗽的伴随症状，重点关注是否有发热以及体温情况；从起病至就诊时间段内的用药情况。根据中国医师协会推荐的普通感冒治疗用药［6］，我们选择重点关注抗组胺药、镇咳/祛痰药、解热镇痛药以及抗生素等西药的应用情况，同时了解疏风解表类、清热解毒类中药及中成药的使用情况。用药情况包括患者自行用药以及医疗机构内用药，除直接询问患者外，还通过查看病历、就诊记录等途径进行；吸烟史。

1.3 治疗方法 收集临床资料，四诊合参，以中医辨证施治为主。进行必要的辅助检查如血常规、胸片、呼吸道病原体检测等，对病情需要者适当辅以退热、抗过敏、镇咳祛痰等西药治疗。

1.4 随访 对初次就诊时咳嗽病程小于3周的病例，从患者发病日期起后推21 d，在此时间后的1周内进行随访，了解患者康复情况，记录咳嗽痊愈时间以及后续的治疗用药情况，给予必要的保健或治疗建议。

1.5 统计学处理 采用Stata11.0统计软件。χ2检验及Logistic逐步回归分析方法筛选危险因素。

2 结 果

2.1 单因素分析 共174例符合标准的上呼吸道感染病例纳入研究，其中男性78例（44.83%），女性96例（55.17%），平均年龄（38.61±11.89）岁。发生PIC者（病例组）99例（56.90%），未发生PIC者（对照组）75例（43.10%）。以是否发生PIC（Y）为结果变量（1，0），其赋值为病例组Y=1，对照组Y=0；分别以各研究因素为自变量（X1-X11），制作调查表，并对调查内容赋值，详见表1。

表1 调查内容及赋值

对所有自变量进行χ2检验，在α=0.05水准两组患者中差异具有统计学意义的自变量有3个 （见表2），分别是X6（是否使用抗生素）、X9（是否使用解热镇痛药）、X11（是否使用疏风解表类中药）。两组患者在性别、年龄、是否吸烟、发病季节、起病时是否发热等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），患者起病后是否使用抗组胺药物、镇咳祛痰药以及清热解毒类中药对PIC的发生也无显著性影响。

2.2 Logistic逐步回归分析结果 以上述3个因素为自变量，是否发生PIC为结果变量，以0.05为选入变量的显著性标准，0.10为剔除变量的显著性标准，进行向后法逐步回归，结果显示上呼吸道感染起病早期使用抗菌素（X6=1）是PIC发生的危险因素，而使用疏风解表类中药（X11=1）是PIC发生的保护因素。使用解热镇痛药（X9=1）的OR值为0.440，但其P值为0.063，介于0.05～0.10之间，见表3。

表2 具有统计学意义的单因素分析结果

表3 3个变量的Logistic逐步回归分析结果

3 讨 论

多数上呼吸感染患者经休息或对症治疗后症状可在1～2周内缓解，少数患者咳嗽持续超过3周发生PIC。陈欣等发现性别、高龄、上呼吸道感染早期出现发热症状、合并慢性疾病并不增加PIC发生的几率，上呼吸道感染早期未进行药物治疗是PIC发生的独立危险因素（OR=200）［7］。楼翰建等发现患者有咳嗽疾病史和上呼吸道感染早期（3 d内）未治疗两个因素是PIC发生的独立危险因素，OR值分别为3.197和3.460，而性别、年龄、吸烟情况、合并基础疾病等因素对PIC的发生无显著影响［8］。本研究提示发生和未发生PIC的两组上呼吸道感染病例的性别、年龄、吸烟情况、起病时是否发热等方面并无显著差异，这与上述两项研究的结果大致相符。上述两项研究均发现上呼吸道感染早期未进行治疗是PIC发生的独立危险因素，提示我们对上呼吸道感染患者应及时治疗，但临床上我们观察到，不少患者在发病后凭经验和药物说明书自行用药、少数医生的不合理用药导致了很多上呼吸道感染患者的治疗并不规范，因此临床上不乏虽经早期治疗仍发生PIC的上呼吸道感染病例。与前述研究不同的是，我们着重探讨了上呼吸道感染治疗用药因素对PIC发生的影响。

呼吸道病毒（呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒等）是导致上呼吸道感染的最常见病原体，因此抗生素通常不被推荐用于上呼吸道感染和PIC的治疗［2］，抗生素治疗也并不能减轻疾病的严重程度和缩短病程，反而会带来胃肠道反应等副作用以及抗生素耐药等问题［9］。本研究发现上呼吸道感染早期应用抗生素还是PIC发生的危险因素 （OR=2.479，P= 0.016），更提示在上呼吸道感染早期不宜盲目使用抗生素。临床上如怀疑或已确诊存在细菌感染征象，应建议患者在医生的指导下规范应用抗生素。

解热镇痛药是伴有发热、头痛、四肢或肌肉酸痛等症状的上呼吸道感染患者临床常用的对症治疗药物，部分治疗上呼吸道感染的复方制剂中亦含有解热镇痛药成分。这类药物对PIC的发生是否有影响目前并不明确。本研究“意外”地发现应用解热镇痛药治疗上呼吸道感染对PIC的发生可能有保护作用 （OR=0.44），但P＞0.05，提示在当前的样本量条件下这种保护作用尚没有显著的统计学意义（如增加样本量，有可能获得有统计学意义的结果）。由于上呼吸道感染导致的气道炎症是PIC的重要发病基础［10-11］，因此我们分析可能是解热镇痛药通过抑制前列腺素合成而发挥抗炎作用，减轻患者的呼吸道炎症，减少分泌物，从而减轻咳嗽。目前临床上常用白三烯受体拮抗剂治疗PIC也是取其抗气道炎症作用［12］。当然，解热镇痛药存在过敏、出血、肝肾功能损害等潜在风险，对存在相关基础疾病或缺少发热、疼痛等症状的上呼吸道感染患者，应谨慎用药。

中医药在上呼吸道感染的治疗中发挥重要作用。Wei Liu等对中草药治疗PIC的文献进行系统回顾发现与传统西药或安慰剂相比，中草药能有效改善PIC的症状，能更好更快地止咳，提高患者生活质量并且无明显不良反应［13］。然而这一结论是针对中草药治疗PIC的，并不能由此推论中药治疗上呼吸道感染患者能减少PIC的发病风险。中医治疗取效的关键在于辨证论治，在上呼吸道感染早期未能准确辨证而对中药制剂的使用不当，是否可能导致咳嗽症状迁延而发展成PIC？目前未见这方面的研究。为此，我们观察了上呼吸道感染患者使用频率较高的两类中药 （清热解毒类和疏风解表类）对PIC发生的影响。结果显示疏风解表类中药对PIC的发病有保护作用 （OR=0.061，P= 0.000）。疏风解表药指具有散寒解表、祛风解表或疏散风热功效的中药，常用的有麻黄、紫苏叶、荆芥、防风、白芷、柴胡、桑叶、薄荷、蝉蜕、牛蒡子、菊花等。本研究定义患者所用中草药或中成药复方中含有上述2味及以上的上述药物为“用过疏风解表类中药”。作为外感疾病的上呼吸道感染无论其临床表现如何，辨证都不离“表证”范畴。中医学认为“风为六淫之首”，寒、热、燥、湿邪，往往合并风邪侵袭人体，“风邪上受，首先犯肺”，肺失宣肃则表现为咳嗽。因此，疏风、解表、散邪是治疗上呼吸道感染相关咳嗽的基础，如在表之风邪不散，则肺气之郁滞难解，痰液之阻滞难消，咳嗽缠绵难愈。而且，上述部分药物在疏风解表之余，还有宣肺、平喘、利咽、除湿等功效，有助于缓解咳嗽、咯痰等症状。我们既往文献研究发现解表药在中医辨治的PIC病例中应用比例仅次于化痰止咳药［14］，这提示我们治疗外感咳嗽，无论病程长短，解表散邪都是相当重要的。而清热解毒类中药（常用金银花、连翘、板蓝根、鱼腥草、四季青、青天葵、岗梅根、金荞麦等）虽对发热、咽喉肿痛等症状有改善作用，但多缺乏疏风散邪、解表宣肺等功效，不符合外感咳嗽的辨证论治原则。既往有研究认为过用寒凉之品可致表邪未尽，肺失宣肃，气逆于上而咳嗽不止［15］，而本研究的病例中有40例起病后曾服用清热解毒中药，但未同时服用疏风解表药，其中的39例（97.5%）发生了PIC。这充分证实对有咳嗽症状的上呼吸道感染患者，在清热、化痰、止咳的同时应配伍疏风散邪宣肺等药物，可减少PIC的发生风险。

综上所述，笔者认为对上呼吸道感染患者进行合理的用药有助于预防咳嗽症状迁延而发生PIC。临床应避免无指征使用抗生素，建议在镇咳祛痰的同时配合抗炎治疗；中医治疗应辨证施治，注重疏风散邪，避免过用寒凉药物。

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·实验报告·

R256.11

A

1004-745X（2016）10-1904-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.10.023

（2016-05-12）