呼出气一氧化氮测定在AECOPD患者中的意义

陈 洁，李秀

呼出气一氧化氮测定在AECOPD患者中的意义

陈 洁，李秀

目的 通过检测慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者的呼出气一氧化氮（FeNO）水平，预测糖皮质激素（以下简称激素）的治疗反应，从而指导AECOPD患者临床治疗。方法 收集经肺功能明确诊断的慢阻肺（COPD）患者116例，依据FeNO水平及治疗方案的不同，将其分为4组：FeNO＞50 ppb激素治疗组、FeNO＞50 ppb非激素治疗组，FeNO＜25 ppb激素治疗组、FeNO＜25 ppb非激素治疗组。治疗前及治疗第8天分别检测患者FeNO值及慢阻肺评估测试（CAT评分），比较组内及组间差异。结果 组内比较中，4组患者治疗前及治疗第8天比较CAT评分差异均有统计学意义（P＜0.05）。FeNO＞50 ppb激素治疗组、Fe-NO＞50 ppb非激素治疗组在治疗第8天FeNO值较治疗前明显下降（P＜0.05），FeNO＜25 ppb激素治疗组、FeNO＜25 ppb非激素治疗组则否；而在组间比较，FeNO＞50 ppb激素治疗组的气道炎症及症状的改善均优于FeNO＞50 ppb非激素治疗组（P＜0.05）；FeNO＜25 ppb激素治疗组，FeNO＜25 ppb非激素治疗组两组的气道炎症及症状的改善差异无统计学意义。结论 依据FeNO检测值指导慢阻肺急性加重患者的治疗，可能避免不必要或是减少糖皮质激素的使用。

呼出气一氧化氮；慢性阻塞性肺疾病急性加重；糖皮质激素；慢阻肺表型

呼出气一氧化氮（FeNO）被许多研究［1］证实为一种非创伤性的、能直接量化气道炎症的生物标志，且与嗜酸性粒细胞炎症程度呈正相关性。由于嗜酸性粒细胞炎症对激素有着良好的反应性，FeNO测定现已被广泛用于预测、评估激素治疗哮喘及慢性咳嗽的疗效［2-4］。与哮喘和慢性咳嗽相同，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）也是常见的慢性气道炎症性疾病之一。近年来GOLD指南关于慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者的激素治疗剂量及疗程均不断在改变，鉴于激素对COPD患者的疗效各异，越来越多的研究［5］表明COPD在细胞水平上存在不同的表型，如“嗜酸型”和“细菌型”，不同表型COPD患者对激素治疗反应不同。该研究旨在通过检测COPD患者FeNO水平，区分COPD的亚型，以利于指导临床医师的治疗。

1 材料与方法

1.1 病例资料 收集2014年6月～2015年6月116例因AECOPD入院的患者，入选患者满足以下条件：①经肺功能明确诊断为COPD，改良版英国医学研究委员会呼吸问卷（mMRC）分级为0～3级者；②患者有呼吸困难、痰量增加和脓性痰3个症状，或脓性痰在内的2个症状；③病毒感染的相关症状不明显；④能良好地配合FeNO检测；⑤无激素使用禁忌；⑥排除影响FeNO值的其他疾病，如支气管哮喘、过敏性鼻炎等。

1.2 方法

1.2.1 研究方案设计 将116例AECOPD住院患者按FeNO值分成两组，即FeNO＞50 ppb组及Fe-NO＜25 ppb组，FeNO＞50 ppb组随机分为激素治疗及非激素治疗组，FeNO＜25 ppb组亦随机分为激素治疗组及非激素治疗组。FeNO＞50 ppb非激素治疗组及FeNO＜25 ppb非激素治疗组采用经验性抗感染（有病原学依据后进行针对性抗感染治疗）、化痰、支气管扩张剂及其他常规对症治疗，FeNO＞50 ppb激素治疗组及FeNO＜25 ppb激素治疗组在常规治疗基础上加用40 mg甲强龙（注射用甲泼尼龙琥珀酸钠）静滴每天1次治疗，入院治疗前及第8天分别测定患者FeNO值、评估CAT评分，并对比四组内及组间治疗前后差异。对所有患者第3天评估疗效，对FeNO＞50 ppb非激素治疗组及FeNO＜25 ppb非激素治疗组组中仍有肺部哮鸣音、动脉氧分压无改善或胸闷症状无改善（排除感染未控制原因所致）的患者加用40 mg甲强龙治疗，对FeNO＞50 ppb激素治疗组及FeNO＜25 ppb激素治疗组中症状无改善患者，积极寻找病因，多次行病原学检测，依据结果更改方案。观察所有患者在治疗过程中的药物不良反应。

1.2.2 FeNO检测方法 使用FeNO检测仪（NIOX MINO，瑞典Aerocrine AB公司），严格按照美国胸科学会推荐的操作标准实行。按照瑞典NIOXMINO分析系统标准检测程序：嘱患者坐好，用鼻夹夹紧患者鼻子，缓慢几次呼气吸气动作，待患者调整好状态后，嘱患者气呼至残气位；对着口器深吸气（此气体经过专用过滤器后去除外源性NO）至最大肺活量；然后缓慢呼气10 s，使电脑屏幕表盘的指针显示在绿色区域；自动计算，90 s后定量显示结果。主要检测指标：FeNO（ppb）（1 ppb=1×10-9mol/L）。

1.2.3 肺功能检测 使用德国耶格肺功能仪，重复测3次，取其中最佳值，采用2015年Gold COPD指南［6］中的诊断标准：吸入支气管舒张药后FEV1/ FVC＜70%及FEV1＜80%预计值，并排除其它疾病即可诊断。

1.2.4 慢阻肺评估测试（CAT） 将患者咳嗽、咳痰、胸闷、活动耐力及睡眠、精力等情况各分为6个等级，通过问卷调查对每个患者进行评分，评分＞30分为非常严重，20分＜评分≤30分为严重，10分＜评分≤20分为中等，评分≤10分为病情轻微。

1.3 统计学处理 使用SPSS 16.0软件进行分析，计量资料符合正态分布采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验；组间比较先比较两组方差齐性，方差齐者采用t检验，不齐者采用t′检验，多组间比较采用方差分析。率的比较采用χ2检验。等级资料采用秩和检验。

2 结果

2.1 一般资料与临床特征 116例AECOPD患者中，根据入院时FeNO值将患者分为两组，分别对两组进行随机分组后，FeNO＞50 ppb激素治疗组及非激素治疗组各30例，FeNO＜25 ppb组激素治疗组及非激素治疗组各28例。患者的一般情况见表1。

2.2 第3天疗效评估情况 对FeNO＞50 ppb激素治疗组第3天评估疗效，2例患者因症状无改善更改方案，原因为病原菌未覆盖；FeNO＞50 ppb非激素治疗组第3天加用激素治疗者11例；FeNO＞50 ppb激素治疗组出现药物不良反应患者9例，FeNO＞50 ppb非激素治疗组为3例，差异有统计学意义（P＜0.05）。FeNO＜25 ppb激素治疗组因症状无改善更改方案1例，原因为合并初次诊断的心衰，FeNO＜25 ppb非激素治疗组加用激素治疗者3例。FeNO＜25 ppb激素治疗组出现药物不良反应患者7例，FeNO＜25 ppb非激素治疗组为2例，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。激素治疗组与非激素治疗组药物不良反应比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。共有4例患者第8天FeNO值较治疗前升高。

2.3 患者CAT评分及FeNO值的组间比较 Fe-NO＞50 ppb组有60例，未更改方案的患者中，Fe-NO＞50 ppb激素治疗组，FeNO＞50 ppb非激素治疗组分别为28例、19例。该两组治疗前FeNO值及CAT评分基线差异无统计学意义，治疗第8天FeNO值及CAT评分差异有统计学意义（P＜0.01）；FeNO＜25 ppb组有56例，未更改方案的FeNO＜25 ppb激素治疗组，FeNO＜25 ppb非激素治疗组分别有27例、25例，治疗前FeNO值及CAT评分差异无统计学意义，治疗第8天差异亦无统计学意义。见表2。

2.4 CAT评分及FeNO值的组内比较 FeNO＞50 ppb激素治疗组患者治疗前及治疗第8天FeNO值及CAT评分比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。其余3组FeNO比较差异无统计学意义，而CAT评分差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

COPD是常见慢性气道炎症性疾病之一，越来越多的研究［7］证明，COPD不完全是中性粒细胞炎症，其存在不同的亚型，在细胞水平上，可分为嗜酸性粒细胞亚型及中性粒细胞亚型，从而解释了临床上不是所有患者都能从糖皮质激素中获益的事实。故通过对AECOPD进行表型-特异型甄别，对两者进行定向目标治疗［8］，可减少激素滥用，降低副作用，提高精准治疗。研究［9］表明，激素能成功诱导嗜酸性粒细胞的凋亡，而抑制中性粒细胞凋亡，为本研究提供了工作假说。

表1 患者一般临床资料比较

表2 组间FeNO及CAT评分比较±s）

表2 组间FeNO及CAT评分比较±s）

项目FeNO＞50 ppb激素治疗组FeNO＞50 ppb非激素治疗组t值P值FeNO＜25 ppb、激素治疗组FeNO＜50 ppb非激素治疗组t值P值治疗前CAT评分（分）17.3±5.323.4±4.20.6930.49124.30±4.923.25±4.50.8000.427 FeNO值（ppb）66.2±16.964.6±14.50.3770.70816.0±5.417.3±5.30.8980.373治疗后CAT评分（分）15.6±5.916.0±5.43.3860.00115.90±2.015.85±2.50.8880.379 FeNO值（ppb）34.2±9.148.6±8.86.3310.00014.0±4.615.6±5.91.1660.249

表3 每组患者组内治疗前后FeNO值及CAT评分比较±s）

表3 每组患者组内治疗前后FeNO值及CAT评分比较±s）

项目治疗前治疗后t值P值FeNO＞50 ppb 激素治疗组FeNO值（ppb）66.2±16.934.2±9.110.995＜0.05 CAT评分（分）17.3±5.315.6±5.915.242＜0.05 FeNO＞50 ppb非激素治疗组FeNO值（ppb）64.6±14.548.6±8.85.284＞0.05 CAT评分（分）23.4±4.216.0±5.411.329＜0.05 FeNO＜25 ppb激素治疗组FeNO值（ppb）16.0±5.414.0±4.61.712＞0.05 CAT评分（分）24.3±4.915.9±2.010.095＜0.05 FeNO＜50 ppb非激素治疗组FeNO值（ppb）17.3±5.315.6±5.91.434＞0.05 CAT评分（分）23.25±4.515.85±2.510.949＜0.05

本实验中，依据近期美国胸科学会关于FeNO临床实践指南［10］，将AECOPD患者分为两大类，即FeNO＞50 ppb及FeNO＜25 ppb组，每组分别予以激素及非激素治疗；咳嗽、咳脓痰或胸闷气短加重的患者，为细菌感染使用抗生素的指征，故两组均经验性使用抗生素治疗（病原学检查阳性者可改为针对性治疗）；排除卡他症状或其他疑似病毒感染性疾病，因病毒感染可引起FeNO值升高。在组间比较中，治疗前FeNO＞50 ppb激素治疗组，FeNO＞50 ppb非激素治疗组CAT评分及FeNO值基线比较差异无统计学意义，治疗第8天FeNO＞50 ppb激素治疗组，FeNO＞50 ppb非激素治疗组FeNO值及CAT评分差异有统计学意义，可见FeNO＞50 ppb激素治疗组疗效优于FeNO＞50 ppb非激素治疗组；另也有学者探讨了FeNO与AECOPD的关系，认为降低Fe-NO值可使再发急性加重的时间延长，频率减少，因此对于FENO升高的AECOPD患者应给予糖皮质激素治疗；同理，FeNO＜25 ppb激素治疗组和FeNO＜25 ppb非激素治疗组两组治疗前后差异有统计学意义，该两组患者之间治疗前基线差异无统计学意义，治疗后差异无统计学意义，故对于FeNO＜25 ppb的mMRC评分为0～3级的AECOPD患者可给予抗生素为主的治疗，应评估疗效后再决定是否加用激素治疗，可减少或避免不必要的使用激素，从而减少药物不良反应。共有4例患者治疗后FeNO值较前升高的可能原因为该患者存在未发现的使Fe-NO升高的相关因素，如存在过敏性疾病、检测前饮用咖啡或富氮食物、近期出现的上感等；本实验存在的缺陷：本实验仅针对于mMRC评分为0～3级的患者，mMRC评分为4级患者不在范围，主要考虑到以下因素：①只有部分重度AECOPD患者能配合FeNO检测；②对于较重的COPD患者，及时使用激素治疗可加快患者的恢复，改善肺功能及低氧血症，降低治疗失败率及住院时间；故本实验虽存在一定的局限性，但可减少偏倚。

FeNO作为嗜酸性粒细胞炎症的量化指标，现已用于哮喘的诊断和管理，对慢性咳嗽的病因诊断和疗效预测方面有较大意义，在肺动脉高压、闭塞性毛细支气管炎等方面也具有应用价值。与以往的支气管镜肺泡灌洗液、痰诱导嗜酸性粒细胞计数检测比较，FeNO测定有着无创、快捷、易操作及重复性好等优点，并且对气道炎症检测有着较高的灵敏度及特异度［11］。因此，可以通过FeNO值预测AECOPD患者糖皮质激素治疗反应性。

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Measurement of the fractional exhaled nitric oxide in the patients of AECOPD

Chen Jie，Li Xiu
（Respiratory Medicine，The Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230061）

Objective By detecting the fractional exhaled nitric oxide（FeNO）levels in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD），glucocorticoids（hereinafter referred to as hormone）response can be predicted，which would guide the clinical treatment.Methods 116 cases of COPD patients were collected after diagnosis of lung function，which were divided into four groups［FeNO＞50 ppb hormone therapy group，FeNO＞50 ppb non-hormonal therapy group，FeNO＜25 ppb hormone therapy group and FeNO＜25 ppb non-hormonal treatment group］depending on FeNO levels and treatment programs.Chronic obstructive pulmonary disease assessment tests（CAT score）and FeNO values were detected on the first and the eighth day.Compare the differences of between-groups and within-group.Results Within the group，the patients of four groups were statistically significant on CAT scores，which were compared before treatment and the eighth day（P＜0.05）；FeNO＞50 ppb hormone therapy group and non-hormonal therapy group decreased significantly on the eighth day than before treatment on FeNO values（P＜0.05）.FeNO＜25 ppb hormone therapy group and non-hormonal treatment group were of not；improvement of symptoms and airway inflammation in FeNO＞50 ppb hormone therapy group were better than FeNO＞50 ppb non-hormonal therapy group（P＜0.05）.While airway inflammation and symptoms were of no statistical difference in group hormone therapy group，FeNO＜25 ppb and non-hormonal treatment group.Conclusion Based on the detected value of FeNO in COPD exacerbations guide treatment of patients can avoid unnecessary use or reduce the use of corticosteroids.

FeNO；acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease；glucocorticoids；chronic obstructive pulmonary disease phenotype

R 56

A

1000-1492（2016）08-1200-04

时间：2016-6-22 14：44：58

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160622.1444.058.html

2016-05-04 接收

安徽省2013年度第三批科技计划项目（编号：1301042220）

安徽医科大学第三附属医院呼吸内科，合肥 230061

陈 洁，女，硕士研究生；

李 秀，女，教授，主任医师，硕士生导师，责任作者，E-mail：919296610@qq.com