胃癌Lauren分型的临床病理研究

许琦，曾珊

（中南大学湘雅医院，湖南 长沙 410008）

胃癌Lauren分型的临床病理研究

许琦，曾珊

（中南大学湘雅医院，湖南 长沙 410008）

目的比较肠型和弥漫型胃癌临床特征及生物学行为的区别；比较常用于胃癌免疫组织化学检测的各种酶标在肠型和弥漫型胃癌中的阳性率是否有统计学差异；比较肠型和弥漫型胃癌的预后差异性及化疗敏感性的差异性。方法将200例胃癌患者的病理切片进行Lauren分型，统计肠型和弥漫型患者在发病年龄、性别、肿瘤发病部位、肿瘤局部浸润深度、淋巴结转移数目、临床分期等方面的区别以及病理组织化学的各个酶标在两者中表达的差异，比较肠型和弥漫型胃癌的5年生存率、化疗敏感性及复发转移情况。结果相比肠型胃癌，弥漫型胃癌发病年龄更年轻，女性患者所占比例更大，更易侵犯胃壁全层和发生淋巴结转移，临床分期更晚；CEA、ZEB1、CD133在弥漫型胃癌中阳性表达率更高，HER 2在肠型胃癌中阳性表达率更高；肠型胃癌的5年生存率高于弥漫型胃癌，对化疗相对敏感。结论弥漫性胃癌好发于年轻、女性患者，侵袭力强，预后差，对化疗不敏感。

胃癌；肠型；弥漫型

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，全球流行病学统计资料显示，2008年全球共增胃癌患者989 600例，占新增恶性肿瘤患者总人数的7.8%，其中因患胃癌死亡738 000例，占全部因恶性肿瘤而死亡患者总人数的9.7%，其发病率和病死率在所有恶性肿瘤中分别位列第4和第3[1]。在我国，胃癌是最常见的上消化道恶性肿瘤。2010年卫生统计年鉴显示，2005年我国胃癌的总体发病率位列国内所有恶性肿瘤第2（仅次于肺癌），而其病死率位列第3（男性仅次于肺癌和肝癌，女性仅次于肺癌和乳腺癌）。为取得更好的治疗效果，多年来学者们一直致力于胃癌病理分型的研究。根据胃癌的组织结构和生物学行为，LAUREN于1965年将胃癌分为肠型和弥漫型，后世称之为Lauren分型[2]。该分型不仅反映肿瘤的生物学行为，而且体现其病因、发病机制和流行特征。近年来，随着免疫组织化学及分子生物学的发展，Lauren分型的研究一直是热点，本文希望通过比较Lauren分型的两种基本类型：肠型和弥漫型，各自在性别、年龄、分布部位等临床特征，浸润深度、淋巴结转移等生物学行为，免疫组织化学酶标等方面的差别，以及预后方面评价该分型方法对临床工作的参考价值。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2006年1月-2008年12月于岳阳市二医院200例接受手术治疗的胃癌患者资料，资料内容包括：性别、年龄、胃内原发部位、胃壁浸润深度、局部淋巴结转移数目、临床分期、病理免疫组织化学常用的酶标在组织中的表达情况、术后化疗方案及5年生存情况。

1.2方法

显微镜观察所有患者HE染色切片，根据胃癌Lauren分型的标准对切片进行分型，分别统计肠型胃癌和弥漫型胃癌的发病年龄、性别、肿瘤部位、浸润深度、淋巴结转移数目及临床分期；统计目前胃癌病理免疫组织化学常用的酶标在两种类型中的阳性率;统计肠型和弥漫型胃癌总5年生存率、各种治疗方案下的5年生存率及复发转移情况。

1.3统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05差异为有统计学意义。

2 结果

通过Lauren分型，肠型胃癌132例（男性75例，女性57例）；弥漫型胃癌68例（男性44例，女性24例）。

肠型胃癌的主要特征是有大小不等的腺样结构形成，具有明显的腺管结构，以高分化和中分化腺体为主，瘤细胞呈柱状或立方形，可见肠上皮化生。弥漫型胃癌呈弥漫性生长，缺乏细胞连接，由散在于胃壁内、无或只有少量腺体形成的瘤细胞构成，一股不形成腺管。见图1、2。

图1　高倍镜下肠型胃癌（×400）

图2　高倍镜下弥漫型胃癌（×400）

本研究数据表明，肠型胃癌和弥漫型胃癌在性别分布的差异有统计学意义（P<0.05），弥漫型胃癌女性发病所占比例明显高于肠型胃癌所占比例；肠型胃癌平均年龄为60.8岁，弥漫型胃癌平均年龄为54.8岁，两者平均年龄有明显差异，弥漫型胃癌平均发病年龄明显低于肠型胃癌平均发病年龄；肠型胃癌和弥漫型胃癌在胃内发病部位分布的差异无统计学意义（P>0.05）；肠型胃癌和弥漫型胃癌在浸润深度的差异有统计学意义（P<0.05），肠型胃癌中仅侵犯黏膜层和肌肉者所占比例明显高于弥漫型胃癌，弥漫型胃癌侵犯胃壁全层以及邻近器官者所占比例明显高于肠型胃癌；两种类型的淋巴转移数目的差异有统计学意义（P<0.05），肠型胃癌中局部淋巴结转移数目在6个以下（N0、N1）的病例比例明显高于弥漫型胃癌，而弥漫型胃癌中局部淋巴结转移数目在6个以上（N2、N3）的病例比例明显高于肠型胃癌；两种类型的分期差别有统计学意义（P<0.05），肠型胃癌中Ⅰ、Ⅱ期病例所占比例明显高于弥漫型胃癌，而弥漫型胃癌中Ⅲ、Ⅳ期病例所占比例明显高于肠型胃癌。见表1。

表1　两种类型性别、部位、浸润深度、淋巴结转移数、临床分期分布比较例

在本研究中，CK在肠型胃癌和弥漫型胃癌中的表达均为阳性，VIM在肠型胃癌和弥漫型胃癌中均为阴性表达，两者无区别；肠型胃癌Ki67阳性率和弥漫型胃癌Ki67阳性率的差异无统计学意义（P> 0.05）；肠型胃癌P53阳性率和弥漫型胃癌P53阳性率的差异无统计学意义（P>0.05）；肠型胃癌CEA阳性率和弥漫型胃癌CEA阳性率差异有统计学意义（P<0.05），弥漫型胃癌中CEA阳性率高于肠型胃癌；肠型胃癌HER2阳性率和弥漫型胃癌HER2阳性率差异有统计学意义，肠型胃癌中HER2阳性率高于弥漫型胃癌；肠型胃癌ZEB1阳性率和弥漫型胃癌ZEB1阳性率的差异有统计学意义（P<0.05），弥漫型胃癌的ZEB1阳性率高于肠型胃癌；肠型胃癌CD133阳性率和弥漫型胃癌CD133阳性率的差异有统计学意义（P<0.05），弥漫型胃癌的CD133阳性率高于肠型胃癌。见表2。

表2　各种酶标在两种类型中的阳性率比较

通过随访统计，肠型胃癌和弥漫型胃癌的术后5年生存率差异有统计学意义（P<0.05），弥漫型胃癌的术后5年生存率低于肠型胃癌（见表3）。肠型胃癌患者中，未接受化疗患者术后5年生存率和接受化疗患者术后5年生存率的差异有统计学意义（P< 0.05），接受化疗患者术后5年生存率高于未接受化疗患者（见表4）；弥漫型胃癌患者中，未接受化疗患者术后5年生存率和接受化疗患者术后5年生存率的差异无统计学意义（P>0.05）（见表5）。无论是肠型胃癌还是弥漫型胃癌，“紫衫类+铂类+氟尿嘧啶”、“铂类+氟尿嘧啶”以及“伊立替康+氟尿嘧啶”3种化疗方案术后5年生存率的差异无统计学意义（P>0.05）（见表6、7）。

表3　两种类型5年的生存率比较

表4　肠型胃癌患者是否接受化疗5年生存率的比较

表5　弥漫型胃癌患者是否接受化疗5年生存率的比较

表6　肠型胃癌患者接受不同化疗方案5年生存率的比较

表7　弥漫型胃癌患者接受不同化疗方案5年生存率的比较

3 讨论

所谓胃癌的Lauren分型，是由北欧病理学家LAUREN于1965年提出，以肿瘤的组织结构和生物学行为为依据将胃癌分为肠型和弥漫型，Lauren分型除反映胃癌的生物学行为外，还可体现其流行病学特点、发病原因及发病机制等。

本研究结果显示，相比较于肠型胃癌，弥漫型胃癌的发病率较低，发病年龄较小，女性所占比例较大，表明两种类型胃癌在流行病学方面的差异，提示弥漫型胃癌多见于年轻女性。目前公认肠型胃癌继发于慢性萎缩性胃炎，而弥漫型胃癌受环境影响较小[3]，部分弥漫型胃癌有家族聚集和遗传性[4]。从本研究数据中可以发现，发病时弥漫型胃癌的病理分期较肠型胃癌晚，其机制可能为肠型和弥漫型胃癌患者上皮型钙黏素表达水平有明显差异，上皮型钙黏素功能丧失和细胞间黏附功能被破坏可能导致细胞逃避生长控制，从而使弥漫型胃癌患者更易发生局部浸润和淋巴结及远处转移。

CK在肠型胃癌和弥漫型胃癌表达都为阳性，VIM在两者表达都为阴性，说明两种类型的胃癌都是上皮来源。本研究数据表明肠型胃癌和弥漫型胃癌的Ki-67阳性率以及P53阳性率无明显差异，提示在Ki67对细胞增殖的影响方面以及P53基因突变上，肠型胃癌和弥漫型胃癌无明显差异。但两种类型胃癌组织中，CEA、HER2、ZEB1、CD133的阳性率有明显差异，弥漫型胃癌在CEA、ZEB1和CD133方面的表达均明显高于肠型胃癌，表明其肿瘤细胞较强的侵袭能力。因为CEA的高表达提示肿瘤细胞增生活跃。此外，ZEB1作为ZEB基因家族的一种，可编码包含2个锌指结构簇和1个同源结构域[5]在内的1 108个氨基酸，可促进肿瘤组织中上皮间质转化（EMT）的发生和维持，使肿瘤细胞的转移和侵袭能力得到增强[6]。既往研究表明结直肠癌转移侵袭前能检测到ZEB1表达的升高[7]，肺部鳞癌组织中也可见ZEB1的高表达，其表达变化与肺鳞癌的侵袭和转移相关联[8]。魏疆等人[9]研究发现ZEB1作为癌基因，在胃癌中发挥着促进胃癌细胞的转移、侵袭、进展等作用。而且CD133基因上的启动子可以促使其转录，转录后的调节机制对CD133的表达起着重要作用[10]；既往研究结果表明CD133不仅可作为反映结直肠癌临床生物学行为的重要指标之一[11]，而且在胃癌肿瘤组织中的表达水平明显增加，其表达水平与胃癌组织学分化程度、TNM分期、淋巴结转移有关[12]。总之，CEA、ZEB1以及CD133的表达是肿瘤细胞侵袭能力的体现，所以弥漫型胃癌CEA、ZEB1以及CD133的高表达提示其肿瘤细胞恶性程度高、侵袭力强。而Her-2基因作为一种在细胞的分裂、生长、细胞运动过程中起着十分重要的作用的癌基因[13]，可作为胃癌治疗的一个新靶点[14]，其表达率高低可影响治疗效果及预后。

在预后方面，本次研究通过随访而得到的5年生存率统计数据表明肠型胃癌的预后好于弥漫型胃癌，而且肠型胃癌对化疗相对敏感，化疗并不能使弥漫型胃癌患者受益，其原因可能为肠型胃癌患者人类表皮生长因子受体2表达水平较高，与弥漫型胃癌患者比较，肠型胃癌患者接受化学疗法治疗的效果更好[15]。肠型胃癌患者预后优于弥漫型胃癌患者[16]，淋巴结转移的弥漫型胃癌患者预后更差[17]，除分期较晚是弥漫型胃癌患者预后较差的因素之外[18]，肿瘤细胞的侵袭能力强也是其原因之一。

根据以上的研究分析，可总结结论如下：①相比肠型胃癌，弥漫型胃癌在女性中的发病率更高；②弥漫型胃癌的发病年龄较肠型胃癌更年轻；③弥漫型胃癌比肠型胃癌分期晚，侵袭能力强，更易扩散和转移，预后更差；④在P53基因突变以及Ki67对细胞增殖的影响方面，肠型胃癌和弥漫型胃癌无显著差异；⑤对比弥漫型胃癌，肠型胃癌对化疗相对敏感，化疗未能改善弥漫型胃癌术后5年生存率。

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（张蕾编辑）

Clinicopathological study on classification of gastric cancer divided by Lauren

Qi Xu，Shan Zeng
（Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，Hunan 410008，China）

Objective To compare the difference in clinical features and biological behaviors between intestinaltype and diffuse gastric cancer to ascertain whether there is significant difference in the positive rate of various enzymes used for immunohistochemical detection of gastric cancer in the intestinal-type gastric cancer and diffuse gastric cancer，and to compare the difference in prognosis and chemotherapy sensitivity between intestinal-type gastric cancer and diffuse gastric cancer.Methods Lauren classification was conducted on the pathological sections from 200 gastric cancer patients.The difference between intestinal-type gastric cancer patients and diffuse gastric cancer patients in age of onset，sex，diseased sites of tumors，the local infiltration depth of tumors，the number of lymph node metastasis，clinical staging and the difference in the expression of various enzymes used for immunohistochemical detection in the two kinds of cancer were analyzed.The difference in 5-year surviving rate，chemotherapy sensitivity and recurrence and metastasis between intestinal-type gastric cancer and diffuse gastric cancer were compared.Results Compared with intestinal-type gastric cancer，diffuse gastric cancer were more likely occurred to younger and female populations.Diffuse gastric cancer was much easier to infiltrate into the whole stomach wall and cause lymph node metastasis，relatively late in clinical staging.CEA，ZEB1 and CD133 had higher positive expression rate in diffuse gastric cancer patients，while HER2 had higher positive expression rate in intestinal-type gastric cancer patients.Compared with diffuse gastric cancer，intestinal-type gastric cancer experienced higher 5-year surviving rate and was relatively sensitive to chemotherapy.Conclusions Easy to occur to young and female patients，diffuse gastric cancer is characterized by powerful invasiveness，poor prognosis andinsensitivity to chemotherapy.

gastric cancer；intestinal type；diffuse type

R 735.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.20.013

1005-8982（2016）20-0060-05

2016-01-15

曾珊，E-mail：shanzeng2012@163.com；Tel：13574838611

许琦，现工作单位为湖南省岳阳市二医院