利伐沙班在脑栓塞患者抗凝治疗中的有效性及安全性分析

卢 蓉，刘 娟，席 聪



·药物与临床·

利伐沙班在脑栓塞患者抗凝治疗中的有效性及安全性分析

卢 蓉，刘 娟，席 聪

目的分析利伐沙班在脑栓塞患者抗凝治疗中的有效性及安全性。方法选取宝鸡市人民医院2012年6月—2014年6月收治的脑栓塞患者58例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组29例。两组患者入院后完善相关检查并给予常规治疗，对照组患者在常规治疗基础上给予华法林治疗，观察组患者在常规治疗基础上给予利伐沙班片治疗；两组患者均持续治疗1个月。比较两组患者主要疗效终点(包括新发静脉血栓形成、非致死性肺栓塞、急性脑血管事件、任何原因死亡)、主要安全性终点(包括大出血或致命性出血、大便隐血试验阳性)及治疗后1、3、6、12个月凝血功能指标〔凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血红蛋白(Hb)及血小板计数(PLT)〕。结果两组患者非致死性肺栓塞发生率、急性脑血管事件发生率、死亡率、大出血或致命性出血发生率及大便隐血试验阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者均未出现新发静脉血栓形成。时间与方法在PT、APTT、Hb及PLT上无交互作用(P>0.05)；时间在PT、APTT、Hb及PLT上主效应不显著(P>0.05)；方法在PT、APTT、Hb及PLT上主效应不显著(P>0.05)；治疗1、3、6、12个月两组患者PT、APTT、Hb及PLT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论利伐沙班在脑栓塞患者抗凝治疗中的有效性及安全性与华法林相当，临床可根据患者情况进行选择。

颅内栓塞；利伐沙班；华法林；出血

卢蓉，刘娟，席聪.利伐沙班在脑栓塞患者抗凝治疗中的有效性及安全性分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(9)：101-104.[www.syxnf.net]

LU R，LIU J,XI C.Effectiveness and safety of rivaroxaban in the anticoagulant therapy for patients with cerebral embolism[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：101-104.

脑栓塞是指颅内血栓形成、各种栓子随血液流入颅内动脉系统或血栓脱落，可造成管腔狭窄或急性闭塞，从而引起脑组织缺血、缺氧及坏死，继而导致神经元损伤及脑功能障碍[1]。体内凝血机制异常激活是脑栓塞发生发展的主要原因，因此，常需对脑栓塞患者进行抗凝治疗，但传统抗凝剂存在院外使用不便或治疗安全窗窄等问题[2]。利伐沙班是治疗成人静脉血栓的一种新型口服抗凝剂，其是具有生物利用度的Ⅹa因子抑制剂，可选择性地阻断Ⅹa因子的活性位点[3]。本研究旨在探讨利伐沙班在脑栓塞抗凝治疗中的临床疗效及安全性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取宝鸡市人民医院2012年6月—2014年6月收治的脑栓塞患者58例，均有偏瘫、偏身感觉障碍、意识障碍等神经系统症状或体征，颅脑CT或MRI检查显示存在脑缺血性或出血性梗死灶。按照随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组29例。两组患者年龄，性别，心房颤动、高血压、糖尿病发生率，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂、利尿剂、他汀类药物使用率，血肌酐，血小板计数(PLT)，血红蛋白(Hb)，凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血活酶时间(APTT)比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

1.2治疗方法患者入院后均完善相关检查，包括血常规、凝血功能、肝肾功能，磁共振成像(MRI)或颅脑CT检查等，确诊后给予脱水降颅压等常规治疗，均给予低分子肝素钙(Sanofi Winthrop Industrie生产)皮下注射，1 500 U/次，2次/d，并积极治疗原发病等。对照组患者给予华法林(河南中杰药业有限公司生产，国药准字H19993692)口服，3～4 mg/d，治疗3 d，而后改为2.5～5.0 mg/d；待国际标准化比值(INR)稳定在1.6～2.5时停用低分子肝素钙，但仍继续口服华法林，并监测INR，保持在参考范围。观察组患者给予利伐沙班片(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字H20140132)口服，10 mg/次，1次/d，3 d后停用低分子肝素钙，但仍继续维持口服利伐沙班片。两组患者均持续治疗1个月。

1.3观察指标随访12个月。(1)比较两组患者主要疗效终点，包括新发静脉血栓形成、非致死性肺栓塞、急性脑血管事件、任何原因死亡。(2)比较两组患者主要安全性终点，包括大出血或致命性出血、大便隐血试验阳性。(3)观察两组患者治疗后1、3、6、12个月凝血功能指标，包括PT、APTT、Hb及PLT。

2　结果

2.1主要疗效终点两组患者非致死性肺栓塞发生率、急性脑血管事件发生率及死亡率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)；两组患者均未出现新发静脉血栓形成。

表2两组患者主要疗效终点比较〔n(%)〕

Table 2Comparison of primary efficacy endpoints between the two groups

组别例数非致死性肺栓塞急性脑血管事件死亡对照组291(3.4)1(3.4)2(6.9)观察组290 0 2(6.9)χ2值1.2671.2670.000P值0.1230.1231.000

2.2主要安全性终点对照组患者出现大出血或致命性出血2例(6.90%)，大便隐血试验阳性2例(6.90%)；观察组患者出现大便隐血阳性2例(6.90%)，无一例发生大出血或致命性出血。两组患者大出血或致命性出血发生率及大便隐血试验阳性率比较，差异无统计学意义(χ2值分别为2.071、0.000，P>0.05)。

2.3治疗后1、3、6、12个月凝血功能指标时间与方法在PT、APTT、Hb及PLT上无交互作用(P>0.05)；时间在PT、APTT、Hb及PLT上主效应不显著(P>0.05)；方法在PT、APTT、Hb及PLT上主效应不显著(P>0.05)；治疗后1、3、6、12个月两组患者PT、APTT、Hb及PLT比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)。

3　讨论

近20年来，亚洲人群血栓性疾病发生率逐年上升，且以老年人多见，血栓性疾病不仅与患者年龄增加引起的血管壁老化及血管内膜受损有关，还与老年患者合并高血压、高脂血症、心脑血管疾病等有关[4]。脑栓塞是临床常见的一种血栓性疾病，发病急骤，其主要诱因是血脂代谢异常导致动脉粥样硬化，因此抑制动脉粥样硬化斑块形成、降低血液黏稠度是预防脑栓塞发生的根本治疗措施。相比脑血栓形成，脑栓塞患者易并发多发性脑梗死、神经系统功能损伤等，且预后较差[5]，尤其是心房颤动引发的脑栓塞具有高致残率、高致死率及高复发率的特点。研究显示，心房颤动并发卒中首次发作后1年内病死率是非心房颤动患者的2倍[6]。因此，采取及时有效的治疗是改善脑栓塞患者预后的关键。

表1　两组患者一般资料比较

注：a为t值；ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂，ARB=血管紧张素受体拮抗剂，PLT=血小板计数，Hb=血红蛋白，PT=凝血活酶时间，APTT=活化部分凝血活酶时间

表3　治疗后1、3、6、12个月两组患者凝血功能指标比较±s)

血管壁损伤、血液流速减慢及血液高凝状态是血栓形成的三大要素[7]，因此抗凝是治疗血栓性疾病的关键环节。目前，低分子肝素、华法林等为最常用的抗凝药物，其对血栓性疾病的防治效果已得到证实，但在实际应用中仍存在诸多问题。有研究发现，住院心房颤动患者脑卒中发病率为24.8%，其中约97.3%患者从未应用华法林治疗[8]，因此国内抗凝治疗率低是导致脑栓塞发病率居高不下的主要原因之一。由于脑栓塞患者常是血栓高危人群及高出血风险人群，而华法林具有安全窗口窄、出血风险大等特点，因此大多数医生及患者不愿采用该抗凝药物治疗。

Ⅹa因子是凝血级联反应共同通路的起始，其可将凝血酶原转化为凝血酶，导致纤维蛋白凝块形成[9]。利伐沙班是一种高选择性新型口服抗凝药物，其可直接选择性和竞争性结合Ⅹa因子活性位点，抑制Ⅹa因子活性。肝素类抗凝药物可通过结合抗凝血酶Ⅲ抑制Ⅹa因子，从而发挥抗凝作用，但长期应用会增加患者骨质疏松症及PLT减少的发生风险，若停用抗凝药物则可能会引起凝血酶反弹，增加血栓栓塞风险[10]，因此在使用肝素类抗凝药物期间常需定期监测APTT。利伐沙班与肝素类抗凝药物本质上的区别在于长期应用不会引起上述不良反应，且口服用药，患者依从性良好。华法林仅可阻止凝血因子活化，即通过抑制维生素K转化而干扰凝血因子合成，进而抑制血液凝固；但华法林对已活化的凝血因子无影响，显效慢但作用时间长。目前，华法林仍是预防静脉血栓栓塞症(VET)的一级、二级标准治疗药物，其药物疗效易受食物等多种因素影响，剂量难以调整，与食物及其他药物很少发生相互作用，而且代谢产物无活性，对肾脏无明显影响，尤其适合肾功能不全者服用；但其出血风险高，因此在治疗期间需控制INR在2.0～3.0，INR升高则提示出血风险增加，甚至可能出现大出血而危及生命。利伐沙班片起效迅速，且安全性高，适合所有人群，且其出血风险低于华法林[11]。

本研究结果显示，两组患者非致死性肺栓塞发生率、急性脑血管事件发生率、死亡率及大出血或致命性出血发生率及大便隐血试验阳性率间均无明显差异，且两组患者均未出现新发静脉血栓形成，提示利伐沙班在脑栓塞患者抗凝治疗中的有效性及安全性与华法林相当，与EASTON等[12]研究结果一致。

综上所述，利伐沙班在脑栓塞患者抗凝治疗中的有效性及安全性与华法林相当，临床可根据患者情况进行选择。但由于本研究样本量较小，且每组均有患者死亡，故存在一定的局限性，有待今后进行更大样本量、多中心的研究进一步验证。

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(本文编辑：李越娜)

Effectiveness and Safety of Rivaroxaban in the Anticoagulant Therapy for Patients with Cerebral Embolism

LURong，LIUJuan,XICong.

DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofBaoji，Baoji721000，China

XICong，DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofBaoji，Baoji721000，China；E-mail:qingworen@live.com

ObjectiveTo analyze the effectiveness and safety of rivaroxaban in the anticoagulant therapy for patients with cerebral embolism.MethodsA total of 58 patients with cerebral embolism were selected in the People′s Hospital of Baoji from June 2012 to June 2014，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 29 cases.Patients of the two group received related examinations and conventional treatment，meanwhile patients of control group received extra warfarin，while patients of observation group received extra rivaroxaban；both groups continuously treated for one month.Incidence of primary efficacy endpoints(including new-onset vein thrombosis，non-fatal pulmonary embolism，acute cerebrovascular events and all-cause mortality)and primary safety endpoints(including massive haemorrhage and fatal hemorrhage, positive rate of fecal occult blood testing)，coagulative function index(including PT，APTT，Hb and PLT) after 1 month，3 months，6 months and 12 months of treatment were compared between the two groups.ResultsNo statistically significant differences of incidence of non-fatal pulmonary embolism，acute cerebrovascular events，massive haemorrhage or fatal hemorrhage，all-cause mortality or positive rate of fecal occult blood testing was found between the two groups(P>0.05)；no one of the two groups occurred new-onset vein thrombosis.There was no interaction between time and method in PT，APTT，Hb and PLT(P>0.05)；the main effects of time and method were not significant in PT，APTT，Hb and PLT(P>0.05)；no statistically significant differences of PT，APTT，Hb or PLT was found between the two groups after 1 month，3 months，6 months and 12 months of treatment(P>0.05).ConclusionRivaroxaban has similar effectiveness and safety with warfarin in the anticoagulant therapy for patients with cerebral embolism，clinicians should make reasonable choice according to the conditions of patients.

Intracranial embolism；Rivaroxaban；Warfarin；Hemorrhage

陕西省科技攻关项目(2013K17-02)

721000陕西省宝鸡市人民医院神经内科

席聪，721000陕西省宝鸡市人民医院神经内科；E-mail:qingworen@live.com

R 743.32

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.027

2016-06-10；

2016-09-17)