疑诊为恶性胸膜间皮瘤的低分化肺腺癌一例

刘绍霞　郑瑞娟　殷克勤　张国俊　李晟磊



·病例报告·

疑诊为恶性胸膜间皮瘤的低分化肺腺癌一例

刘绍霞郑瑞娟殷克勤张国俊李晟磊

恶性胸膜间皮瘤;肺腺癌;免疫组化;鉴别诊断

恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是一种胸部恶性肿瘤，来源于胸膜间皮细胞及胸膜下间质组织，恶性程度高，较为少见，但近年来发生率有呈不断上升趋势[1-2]。在组织形态学上，MPM与腺癌细胞极为相似，常被误诊为肺腺癌，误诊率高达40%～50%[2]。

病例资料

患者，男，61岁，农民，因“消瘦3月余”于2014年6月24日收入我院。2014年3月患者无诱因出现消瘦，伴乏力，偶有咳嗽、咳白痰，无发热、胸闷、咯血。至巩义市人民医院就诊，查空腹血糖为7.3 mmol/L，诊断为“2型糖尿病”，给予“二甲双胍”降血糖治疗。患者因“二甲双胍”不良反应而未服用，至巩义市瑞康医院行体检，查胸部CT平扫提示：左肺门占位并阻塞性肺炎，左侧胸腔积液。为进一步明确诊治，遂至我院。门诊以“左肺门占位并阻塞性肺炎，左侧胸腔积液”收入我科。自发病以来，患者精神差，饮食、睡眠及二便均无异常，3个月来体重减轻5 kg。入院后查血糖提示4.91 mmol/L，胸部增强CT扫描示左侧胸腔积液(图1)。胸腔积液中可见较多的淋巴细胞，另见中等量散在分布的核偏位细胞，部分细胞核大深染，呈异型性。CT引导下肺组织穿刺，病理诊断：第一次报告(2014.7.4)考虑低分化非小细胞肺癌，但需免疫组化协诊；第二次报告(2014.8.7)免疫组化示C K5/6(-)、P63(-)、P40(-)、NapsinA(-) 、TTF-1(-) 、SP-A(-) 、CR(+)、CK(+)、Ki-67(30%+),诊断为恶性间皮瘤(图2)；补做WT-1、CEA及Vimentin并结合上述免疫组化结果，第三次报告考虑低分化腺癌，免疫组化示WT-1(+)、CEA(+)、Vimentin(-)，但建议上级医院会诊。至复旦大学附属肿瘤医院行病理切片病理学会诊，结果提示恶性肿瘤，免疫组化CEA(+)、calretinin(-)、WT-1(-)、NapsinA(-)、TTF-1(-)、P63(-)、D2-40(-)、P40(-),倾向为低分化腺癌。拒绝行EGFR基因检测及再次会诊，使用IHC增强行ALK测定提示阴性(图3,4)，给予“培美曲塞二钠+奈达铂”方案化疗。化疗过程顺利，患者无特殊不适。

图1胸部增强CT肺窗(A)，纵膈窗(B)示左肺门占位并左侧胸腔积液

图2左下肺活检病理示穿刺组织粘膜下可见散在或成小团状分布的异性细胞，核大，核浆比失调，染色质粗 HE 染色高倍放大

图3实验的阳性对照结果

图44ALK测定结果，与图3染色相反，示ALK测定阴性

讨　　论

以“恶性胸膜间皮瘤”并“肺腺癌”并“免疫组化”为主题，检索到国内文献报道共有14篇，国外文献报道有3篇。11篇就某个或某些抗体的敏感性及特异性进行了研究。3篇从胸腔镜或恶性胸水脱落细胞联合免疫组化来确诊恶性胸膜间皮瘤。2例石棉工人尸检发现恶性胸膜间皮瘤[3]。1例胸膜结节样增厚腺癌样病理改变[4]。1例恶性胸膜间皮瘤误诊为肺癌胸膜转移，但疑诊为恶性胸膜间皮瘤的低分化肺腺癌相关文献尚未报道[5]。

MPM 主要分为上皮样 、肉瘤样 和双向性[2]。 其中上皮样MPM是 由上皮样间皮细胞形成小管 、腺泡 、 乳头或片状的不典型生长 , 与肺腺癌的形态学变化极为相似 , 鉴别较为困难[1-2]。 常规光镜检查较为困难，电镜或者免疫组化是目前可确诊的方法。虽免疫组化是最常用的诊断方法， 但对间皮瘤完全敏感或者是特异的单独一种抗体，迄今为止尚未发现，而是使用几组抗体的综合诊断。对于MPM和肺腺癌的鉴别诊断，推荐应用兼有敏感性和特异性的一组抗体。

钙网膜蛋白(calretinin)在正常间皮细 胞与间皮瘤中均有表达，阳性者为弥漫性细胞核与细胞质染色。calretinin在 恶性上皮样间皮瘤中的敏感性为 92.0%～100.0%，与肺腺癌鉴别诊断中的特异性为91.3%～98.0%[6-7]。WT-1是一种分布于核内的DNA蛋白，在上皮性间皮瘤中表达，对于MPM鉴别诊断具有重要诊断价值。研究发现，WT-1 的敏感性为75% , 特异性100%[8]。CK5/6为低分子质量角蛋白，在正常间皮细胞、肌上皮、鳞状上皮和尿路上皮及其相应的肿瘤中表达。CK5/6在MPM中敏感性和特异性分别为83%、85%，临床上常用CK5/6来鉴别MPM与肺腺癌[9]。

波形蛋白(Vimentin)是一种胞浆蛋白，主要分布于间质细胞及其来源的肿瘤。大部分间皮瘤表达Vimentin，尤其是肉瘤样间皮瘤和分化差的双相性间皮瘤，而在分化差的肺腺癌中也可有少数表达[10]。就传统抗体而言，Vimentin在间皮瘤与肺腺癌的鉴别诊断中仍具有价值。D2-40在上皮型恶性间皮瘤阳性表达率在 85%～100%之间[11-13]。因而在临床上D2-40可用来诊断以及鉴别诊断MPM。

癌胚抗原(CEA)常表达于腺癌, 而一般不在MPM中表 达。研究表明，90%以上的肺腺癌CEA表达为阳性，而在MPM中几乎无表达 CEA[14-15]。故而多认为CEA 是区别上皮型恶性间皮瘤与腺癌较理想的标志物。TTF-1是一种核蛋白，存在于胎儿 肺组织和成人Ⅱ型肺泡上皮 , 仅表达于肺腺癌与甲状腺原发性癌[16-17]。TTF-1阳性 , 排除甲状腺来源后即可确定为肺来源的肿瘤。细胞角蛋白抗CK,在 MPM和腺癌中阳性率都较高，因此在MPM与腺癌的鉴别诊断中,单纯使用 CK 的应用价值不大。

最新国外文献表明， GLUT-1可用于鉴别MPM与生长活跃的间皮组织， GLUT-1 敏感性和特异性分别是85%与100%[18]。p16基因是新近被克隆出来的一个的抑癌基因,是目前肿瘤研究的热点。P16基因的缺失在鉴别肉瘤样间皮瘤和纤维性胸膜炎具有实用性[19]。

综上所述，免疫组化检测是目前鉴别MPM与肺腺癌的重要手段。Vimentin也可在分化差的肺腺癌以及肺鳞癌中表达，而CEA在MPM中恒定阴性。肺穿刺定位不精确而未活检到癌性组织时，Calretinin测定可出现假阴性。其中，TTF-1、NapinA、SPA、CEA、CK对肺腺癌的诊断具有重要意义。CK、CK5/6、calretinin、WT-1、D2-40以及Vimentin作为一组目前常用的抗体，而GLUT-1和P16基因的缺失是最近研究的热点，均具有较高的敏感性与特异性，对于MPM的诊断及鉴别诊断有重要的应用价值。

1Tsiouris A , Walesby RK . Malignant pleural mesothelioma :current concepts in treatment[J]. Nat Clin Pract Oncol, 2007, 4(6): 344 -352.

2Liao ML . Malignant pleuralmesothelioma[ M ]. Shanghai :Shanghai Science and Technology Education Publishing House, 2005: 1-156.

3彭真年, 程德成, 马英，等.恶性胸膜间皮瘤—2例石棉工人尸检的临床病理报告[J]. 重庆医科大学报, 1988,13(4): 303-304.

4刘佳, 张静萍, 陈佰义，等.胸痛 胸膜结节样增厚腺癌样病理改变[J].中国实用内科杂志, 2014, 34(4): 399-401.

5冯莉, 左静, 刘巍. 恶性胸膜间皮瘤误诊为肺癌胸膜转移1例[J]. 疑难病杂志, 2011, 10(5): 393.

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10Perzelcova A, Macikova, Tardy M, et al . Co-expression of GFAP,vimentin and cytokerations in GL-15 glioblastoma cell line[J]. Neoplasma, 2000, 47(6): 362-366.

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12Hinterberger M, Reineke T, Storz M, et al. D2- 40 and calretinin: a tissue microarray analysis of 341 malignant mesotheliomas with emphasis on sarcomatoid differrentiation[J] . Mod Pathol, 2007, 22(2): 248-255.

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16Ordonez NG. Value of thyroid transcription factor-1, E-cadherin, BG8,WT1, and CD44 immunostaining indistinguishing epithelial pleural mesothelioma from pulmonary and nonpulmonary adenocarcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 2000, 24(4): 598-606.

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(本文编辑：黄红稷)

刘绍霞，郑瑞娟，殷克勤，等. 疑诊为恶性胸膜间皮瘤的低分化肺腺癌一例[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(2)： 221-213.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.029

450052 郑州，郑州大学第一附属医院呼吸内科

刘绍霞，Email: 1143862111@qq.com

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2015-06-21)