中药土三七致肝小静脉闭塞病六例临床分析及文献研究

张亚杰，汪颖厚，田　丰



中药土三七致肝小静脉闭塞病六例临床分析及文献研究

张亚杰，汪颖厚，田丰

目的探讨土三七致肝小静脉闭塞病(HVOD)的发病机制、临床表现、诊疗方法及体会。方法回顾性分析我院土三七致HVOD共6例患者的临床特点及诊治经过。结果6例土三七致HVOD患者均以腹水腹胀为主要临床表现，同时伴有乏力、恶心、食欲减退、双下肢浮肿、轻度黄疸。结论土三七致HVOD的突出临床表现为大量腹水。增强CT及介入造影检查对本病的诊断及鉴别诊断有重要价值。目前治疗尚无特效方法，抗凝治疗存在争议。加强患者对中药的鉴别能力，规范合理用药，才能减少疾病发生。

土三七；吡咯烷生物碱；肝小静脉闭塞病

0　引言

肝小静脉闭塞病(Hepatic veno-occlusive disease，HVOD)是由某些原因所致肝小叶中央静脉和小叶下静脉等小静脉内膜炎及纤维化，最终出现管腔狭窄，广泛闭塞，甚至肝细胞坏死、肝纤维化的一种肝血管疾病[1]。临床表现为腹水、肝脏肿大，胆红素升高及门静脉高压，与Budd-Chiari综合征较难鉴别。近年来，多次文献报道服用中药土三七可导致HVOD发生，原因可能与其含有吡咯烷生物碱(Pyrrolizidine alkaloids，PAs)毒性物质损伤肝小静脉内皮细胞有关。本文对我院2012年10月至2015年12月收治的6例因服用土三七导致HVOD患者的临床特点及诊治经过进行临床分析，并复习文献进行总结分析，以进一步提高对该病的认识。

1　资料和方法

1.1一般资料选取从2012年10月至2015年12月期间于我院消化内科住院治疗的6例HVOD患者，排除Budd-Chiari综合征、心源性肝淤血、病毒性肝硬化、Wilson病等其他原因导致的肝功能损害和门静脉高压，同时排除结核、肿瘤及自身免疫性疾病导致的腹水。其中男3例，女3例，年龄47～81岁，平均年龄(61.83±12.30)岁。

1.2服用土三七情况所有病例均有土三七用药史，服药原因分别为外伤、气管不适、“自我保健”、对土三七缺乏鉴别能力误服等。6例患者起病时间为服用土三七后2 d～1个月，平均(20.33±12.03)d。

2　结果

2.1临床表现我院6例HVOD患者均以腹水腹胀为首发表现，且腹水均为大量腹水，伴有乏力、恶心、食欲减退，其中2例患者有明显腹痛。体格检查：腹水征阳性6例，肝肿大伴触痛2例，巩膜轻度黄染1例，双下肢水肿5例。

2.2实验室检查主要表现为肝功能、血小板及凝血异常。4例患者肝功能指标仅为轻度异常，2例氨基转移酶升高较明显。6例患者血小板均下降，最低可低至34×109/L。对血小板最低者进行骨髓穿刺回报提示增生活跃骨髓像，粒、红比例偏低，巨核细胞产板不良。6例患者凝血酶原时间(PT)均延长，最多延长8.2 s；而活化部分凝血活酶时间(APTT)仅有1例稍有延长；所有患者D-二聚体(DD)均上升。血清肝炎病毒标志物(甲、乙、丙、丁、戊)、自身免疫抗体谱，血清铜蓝蛋白及腹水常规检查正常，腹水培养阴性，体液细胞检查未见肿瘤细胞。所有患者血清肿瘤标志物CEA、AFP、CA199、CA724均正常，而CA125在血清及腹水中含量均显著高于正常值。见表1。

表1　6例肝小静脉闭塞病患者一般资料

注：参考区间：白蛋白：35～53 g/L;ALT：0～40 U/L；AST：5～34 U/L；ALP:40～150 U/L;TBil:3.4～20.5 μmol/L；血小板(PLT)：135～350×109/L；血小板压积：0.11%～0.27%；PT：10.5～13.5 s；D-dimer(DD):0～252 μg/L;血清CA125:0～35 U/mL

2.3影像学检查肝脏增强CT可见肝脏密度不均匀减低，低于同层脾脏密度，肝脏实质强化不均、强化延迟，呈“斑片状”改变，其中2例可见肝脏普遍增大，为弥漫性肝损伤。CT三维血管重建提示肝左中右静脉均显示不清，肝段下腔静脉管腔变扁或狭窄，未见充盈缺损。其中3例行经皮下腔静脉造影术，结果均提示下腔静脉及肝静脉管腔通畅，无阻塞性病变。胃镜提示重度食管静脉曲张1例。6例患者因血小板减少和凝血异常以及主观抗拒均未行肝脏穿刺病理检查。见图1。

图1　肝脏CT结果及腔静脉造影结果

2.4诊治经过所有患者均完善肝脏增强CT+三维血管重建检查，3例完善腔静脉造影，结合用药史，诊断为HVOD。所有患者均嘱停用土三七。予保肝，退黄，利尿，间断放腹水，补充白蛋白，抑酸，保护胃黏膜等治疗。有5例患者应用速碧林(低分子肝素钙)、参芎葡萄糖改善循环。2例患者应用激素治疗，其中1例应用甲强龙40 mg静点1周后好转，1例应用甲强龙80 mg静点3 d后，减量为40 mg，静点3 d后好转出院。

3　讨论

研究发现，服用含有PAs成分的中草药是导致HVOD的重要原因之一[2]。目前估计有6 000多种植物含有不同结构的PAs成分[3]。我国是中草药使用大国，中草药种类繁多，目前以服用土三七导致HVOD的病例居多，文献报道统计至少有116例土三七所致HVOD[4]。

有毒土三七为菊科植物菊叶三七草的根或全草，其含有较高浓度的千里光宁、千里光非灵、全缘千里光碱等PAs成分[5]。PAs原始形式几乎无毒性，但经肝脏代谢后可生成有毒物质。研究发现，应用土三七可成功建立大鼠HVOD模型，且在土三七所致HVOD患者的血液中均可检测到吡咯类蛋白复合物[5-6]。相关发病机制可能为PAs在肝脏内经P450细胞色素酶和谷胱甘肽-S-芳香氨基转移酶代谢，产生氮氧化合物和成对的吡咯环，后者烷化后可与蛋白和核酸形成结合物产生慢性毒性，而氮氧化合物能转变成环氧衍生物和有毒的千里光次碱[7]。PAs还可减少肝窦内皮细胞中的谷胱甘肽，增加氧应激并且直接影响胶原α1转录和通过肝脏星形细胞，最终导致HVOD[8]。Zuckerman等[9]用比色法和质谱分析法分析含PAs成分的传统药物，并用提取的物质培养细胞，观察细胞形态变化，结果显示，肝毒性与PAs浓度成正比，高浓度时细胞坏死，低浓度时细胞凋亡。上述研究均提示PAs对肝脏的毒性作用。

土三七所致HVOD发病时间短的为3 d，长的达1年，发病时间长短可能与服药总剂量有关[10]。本组6例患者发病时间最短为2 d，短于文献报道的最短发病时间，但患者不能提供准确的服药剂量，故不能与文献病例相比较。既往文献报道土三七所致HVOD主要有2种起病模式，其一为门脉高压症，主要表现为顽固性腹水，可有侧支循环建立，少有上消化道出血，多数肝功能化验轻度异常；其二以急性肝功能损害起病，氨基转移酶及胆红素明显升高，此类患者多提示有严重肝细胞损害，预后较差[11]。我院6例患者起病模式主要为门脉高压症，均以腹水腹胀为首发表现，且腹水均为大量腹水，经腹水穿刺放液后迅速生成新发腹水，其中2例肝脏肿大伴触痛。化验肝功能可见5例患者氨基转移酶及胆红素仅有轻度异常，1例女性患者氨基转移酶升高较明显，但胆红素仅为轻度升高，经治疗后肝功能指标有明显改善。既往文献研究表明，土三七对血液系统存在毒性作用，可降低血小板和血小板压积，抑制血液凝血时间和血小板聚集[12]。与既往研究一致，我院6例患者存在血小板和血小板压积减少，PT均有不同程度的延长，APTT有1例延长。

我院6例患者均完善肝脏增强CT及三维血管重建，与文献报道一致，CT主要表现为平扫肝脏实质密度弥漫性或不均匀减低，呈斑片状或“地图状”改变。动脉期显示部分患者肝实质内出现不均匀斑片状强化区。门脉期表现为以肝内门静脉小分支为中心的斑片状或“地图状”强化，静脉期增强扫描肝静脉、下腔静脉显示不清或不显示，或表现为细线状[13]。6例患者均存在不同程度下肢水肿，为进一步与Budd-Chiari综合征鉴别，我科多次请放射科会诊阅片后，均未发现下腔静脉与肝静脉梗阻，且有3例完善经皮下腔静脉造影术，结果均提示下腔静脉及肝静脉管腔通畅，无阻塞性病变。HVOD诊断的金标准为病理组织学检查，其病理特征为肝小叶内直径<300 μm的中央静脉和小叶下静脉内皮损伤、内膜肿胀、内膜增生增厚和纤维化，小静脉闭塞。由于肝脏病变组织分布不均匀且穿刺存在出血等风险，我院6例患者均未能完善病理检查，故HVOD诊断主要依赖于服药史及CT检查。

HVOD目前没有特效疗法，重度HVOD死亡率高达98%[14]。治疗上除停止服用土三七外，多为护肝、降黄、补充白蛋白、利尿、纠正电解质紊乱及酸碱失衡等对症支持治疗。激素在治疗HVOD方面有一定疗效，激素具有改善肝小静脉及肝窦内皮细胞、肝细胞炎性反应的作用，从而减少内皮细胞及肝细胞坏死[15]。我院有2例患者应用激素治疗，均可见症状缓解。由于目前文献报道多为散发病例报道，缺乏大样本随机对照试验，故激素治疗HVOD的效果仍需大量研究证实。目前报道抗凝、改善循环药物有一定疗效[15-16]。鉴于HVOD梗阻部位在肝小静脉，故抗凝治疗可能起到改善局部血液回流的作用。抗凝药物，如低分子肝素，具有抗血小板聚集，防止血栓形成的作用，但存在出血风险。我院5例患者应用速碧林(低分子肝素钙)抗凝治疗后均有缓解，且应用速碧林后血小板呈上升趋势。亦有报道，早期进行溶栓治疗有一定的疗效，去纤苷是最被认可的药物，具有抗血栓形成，改善局部贫血及抗炎性反应，保护肝窦内皮细胞的作用，且不引起出血[17]。但有部分临床及实验研究报道，土三七对凝血功能有抑制作用，因此有人对抗凝治疗提出质疑[12,18]。我院6例患者也存在血小板减少及凝血时间延长的现象。故抗凝溶栓药物的使用是否妥当需要更多的研究来证明。

综上所述，土三七极易与三七等其他中药混淆，应加强宣传力度，提高群众对中药的鉴别力，减少因误服导致疾病发生的可能性。土三七所致HVOD症状表现无特异性，诊断疾病时，应详细询问病史及既往服用药物情况，增强CT及血管造影仍是目前主要的诊断手段。治疗仍无特异治疗方法，抗凝治疗存在争议。

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Clinical analysis and literature study on 6 cases of hepatic veno-occlusive disease caused by herbal soil notoginseng

ZHANG Ya-jie,WANG Ying-hou,TIAN Feng

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

ObjectiveTo explore the pathogenesis,clinical manifestations,diagnosis and treatment methods of hepatic venous occlusion disease (HVOD) caused by herbal soil notoginseng.MethodsThe clinical characteristics and treatment of 6 patients diagnosed with HVOD caused by soil notoginseng in our hospital were retrospectively analyzed.ResultsAscites and abdominal distension were the main clinical manifestations in all the 6 cases,accompanied by fatigue,nausea,anorexia,double lower limbs swelling and mild jaundice at the same time.ConclusionVast ascites is the prominent clinical manifestation.Enhanced CT and interventional angiography imaging examination are valuable for diagnosis and differential diagnosis.Currently there is no specific treatment method,and anticoagulant therapy is controversial.Enhancing the patient′s ability to identify traditional herbal medicine and rationally using drugs can reduce the occurrence of disease.

Soil notoginseng;Pyrrolizidine alkaloids;Hepatic veno-occlusive disease

2016-03-20

中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201609021