罗沙替丁醋酸酯合成工艺的研究

杨鹏云，张辉，程同杰，雷玉楠

（1.沈阳医学院基础医学院临床医学专业2010级15班，辽宁 沈阳 110034；2.化学教研室；3.临床医学专业2012级11班）

罗沙替丁醋酸酯合成工艺的研究

杨鹏云1，张辉2∗，程同杰3，雷玉楠1

（1.沈阳医学院基础医学院临床医学专业2010级15班，辽宁 沈阳 110034；2.化学教研室；3.临床医学专业2012级11班）

目的：考察罗沙替丁醋酸酯的合成工艺，确定较好的合成反应条件。方法：采用正交试验法投料，分步考察合成罗沙替丁醋酸的盐酸盐每一步反应的合成工艺，将合成数据用Excel做数据处理。结果：合成了罗沙替丁醋酸的盐酸盐，第1步、第2步、第3步反应总收率分别为75.8%、97.0%、98.0%，收率稳定，第4步反应总收率为59.3%。四步反应总收率为28.8%。结论：合成工艺路线比较简单易于放大、所用试剂没有环境污染、价格廉价，生产成本相对较低。

罗沙替丁醋酸酯；间羟基苯甲醛；H2-受体拮抗剂；抗溃疡；合成工艺

［Abstract］Objective：To synthesize roxatidine acetate and its salt.Methods：Using orthogonal test method，reactant ratio was made.Roxatidine acetate was synthesized.Excel was used to synthesize data and make statistics chart.Result：Salt of roxatidine acetate was synthesized in four steps with overall yield of 28.8%.Conclusion：The process is moderate and simple and the production cost is low.

［Key words］roxatidine acetate；hydroxybenzaldehyde；H2-Receptor antagonists；anti-ulcer；synthetic process

罗沙替丁醋酸酯盐酸盐是一种抗溃疡药物，为第4代H2受体拮抗剂，该产品尽管在国外已有上市，但在国内还没有上市［1］。本研究在前期合成出罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的基础上［2］，在试剂廉价和环保符合要求前提上，详细考察了其每一步合成反应工艺。

1　化学实验部分

1.1仪器 毛细管法测定熔点（温度未经校正）；红外光谱用Bruker IR-FIS-55型光谱仪测定，溴化钾压片；核磁共振氢谱用Bruker ARX-300仪测定（DMSO-d6为溶剂，内标TMS）；Finnigan SSQ-710型质谱仪。

1.2试剂 间羟基苯甲醛（分析纯，瑞士）；甲胺盐酸盐、异丙胺、正丁胺（化学纯，上海试剂一厂）；其它试剂为国产分析纯。

1.3化学实验步骤

1.3.13-（1-哌啶甲基）苯酚（Ⅰ）的制备 间羟基苯甲醛 5、15.3、30.6、30.6、50、53.6、55.2 g和88%的甲酸5、15、30、30、49、53.6、60 ml于三颈瓶中；在强力搅拌下滴加50 ml（0.5 mol）的哌啶 0.1、0.2、0.6、0.7、0.5、0.4、0.3 mol，在一定的温度下加热2 h。冷却，得米色的沉淀粗品；将粗品用活性炭脱色，得到白色纯品，收 率 分 别 为89.2%、68.9%、94.8%、95.2%、95.6%、95.4%、94.3%， 总 收 率 为75.8%。熔点（melting point，Mp）136～138℃。产物（Ⅰ）的氢谱、碳谱及质谱的光谱数据与文献［3］值一致。

1.3.23-［3-（1-哌啶甲基）苯氧基］丙胺（Ⅱ）的制备 在 25、25、80、80、160、150、200 ml的二甲基甲酰胺（DMF）中分别加入1.2、1.2、4.8、4.8、9.6、10、10 g的（Ⅰ），1.05、1.05、4.2、4.2、8.4、8.68、8.68 g的3-氯丙胺盐酸盐（自制过程见文献［3］），过量3倍的NaOH。加热2 h后，过滤，减压蒸出滤液中的DMF，加水，用二氯甲烷萃取。不用分离，直接用作下步反应。得淡黄色油状物（Ⅱ），收率分别为88.5%、89.9%、83.9%、59.7%、97.2%、79.2%、68.2%。产物（Ⅱ）的氢谱、碳谱及质谱的光谱数据与文献［4］值一致。

1.3.3N-｛3-［3-（1-基甲哌啶）苯氧基］丙基｝氯乙酰胺（Ⅲ）的制备 在含Ⅱ（2、2、4.66、5、10.1、10.6、10.7 g）的二氯甲烷，加入2.28、2.23、5.19、5.56、11.3、11.79、11.88 g的无水碳酸钾，冰水浴下，滴加与Ⅱ等摩尔量的氯乙酰氯，反应1 h。加冷水10 ml，用饱和的盐水洗2次。蒸去溶剂，得黄色油状产物（Ⅲ），收率分别为 91.7%、87.1%、96.4%、97.1%、98%、95.5%、90.5%。（文献值［4］：收率95.5%），产物（Ⅲ）的氢谱、碳谱及质谱的光谱数据与文献［4］值一致。

1.3.4罗沙替丁醋酸酯及其盐的制备 将1.07、2.4、2.49、1.5、10.06、13.24、2.88 g的Ⅲ溶于40、40、40、40、150、180、50 ml的DMF中，加入1.97、2.19、2.26、1.36、9.12、12.06、2.61 g无水醋酸钾，升温90～100℃，加热2 h；过滤，加适量的冰水，用二氯甲烷萃取，水层用乙酸乙酯萃取。旋尽溶剂，将残留物用乙酸乙酯稀盐酸液调 pH=3.0，得白色固体罗沙替丁盐酸盐（Ⅳ），收率分别为 59.3%、36.8%、38.3%、53.4%、38.0%、25.2%、49.4%。反应总收率50.41%。产物（Ⅳ）的氢谱、碳谱及质谱的光谱数据与文献［4］值一致。

2　结果与讨论

2.1. 3-（1-哌啶甲基）苯酚（Ⅰ）的工艺考察将Ⅰ的工艺考查数据用EXCEL处理。反应批号Ⅰ5、Ⅰ6、Ⅰ7的收率较高，批号Ⅰ5：当间羟基苯甲醛的用量为30.6 g、哌啶的用量为50 g、甲酸（88%）的用量为30 ml时，产量45.84 g，粗产物的收率最高为95.6%。反应收率比较稳定。见图1。

图1　3-（1-哌啶甲基）苯酚（Ⅰ）的工艺考察

2.2N-3-［3-（1-哌啶甲基）苯氧基］丙胺（Ⅱ）的工艺考察 将Ⅱ的工艺考查数据用EXCEL处理。反应批号为Ⅱ4，当Ⅰ用量为9.6 g、3-氯丙胺盐酸盐的用量为8.4 g、NaOH的用量为28.4 g、DMF的用量为160 ml，产量12.04 g，产物的收率最高为97.0%。收率稳定，产率较高。见图2。

图2　N-3-［3-（1-哌啶甲基）苯氧基］丙胺（Ⅱ）的工艺考察

2.3N-｛3-［3-（1-哌啶甲基）苯氧基］丙基｝氯乙酰胺（Ⅲ）的合成工艺考察 将Ⅲ的工艺考察数据用EXCEL处理。反应批号为Ⅲ1，当Ⅱ用量为10.10 g、碳酸钾的用量为11.3 g、氯乙酰氯的用量为5.99 g、二氯甲烷的用量为100 ml时，产量13.04 g，产物的收率最高为98.0%，收率稳定。见图3。

图3　N-｛3-［3-（1-哌啶甲基）苯氧基］丙基｝氯乙酰胺（Ⅲ）的工艺考察

2.4罗沙替丁盐酸盐Ⅳ的合成工艺考察 将Ⅳ的合成工艺考察数据用EXCEL处理。反应批号为Ⅳ1，当Ⅲ的用量为1.07 g（0.003 3 mol）、碳酸钾的用量为1.97 g（0.009 9 mol）、DMF的用量为40 ml时，产量 2.61 g（6.79 mmol），产率为59.3%。但产品的收率并不稳定。见图4。

图4　罗沙替丁醋酸酯盐酸盐Ⅳ的合成工艺考察

罗沙替丁醋酸盐酸盐的整个工艺考察结果为：95.6%×79.3%×97.0%×79.2%×98.0%×59.3%× 85%×99.85%=28.8%。即罗沙替丁醋酸酯的盐酸盐总收率为28.8%。

［1］Yasui W，Oue N，Ono S，et al.Histone acetylation and gastrointestinal carcinogenesis［J］.Ann N Y Acad Sci，2009，983：220-231.

［2］张辉，赵冬梅，程卯生，等.苯氧丙胺类化合物和合成与抑酸活性的研究 ［J］.中国新药杂志，2005，14（3）：316-319.

［3］Ueda K，Ishii K，Shinozaki K，et al.Synthesis and pharmacological properties of N-｛3-［3-（1-piperidinymethyl）phenoxy］propyl｝-2-（2-hydroxyethylthio）acetimide and related compounds as antiulcer agents.I［J］.Chem Pharm Bull（Tokyo），1990，38（11）：3035-3041.

［4］Tarpanob V，Vlahovs R，Penkov M，et al.A new synthesis of roxatidine acetate［J］.Synthetic Commun，1999，29（1）：15-20.

Study on Synthetic Process of Roxatidine Acetate

YANG Pengyun1，ZHANG Hui2∗，CHENG Tongjie3，LEI Yunan1
（1.Class 15 Grade 2010，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China；2.Department of Chemistry；3.Class 11 Grade 2012）

R965.2

A

1008-2344（2016）03-0209-02

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.03.026

2016-01-07

（文敏 编辑）

沈阳医学院科技开发转化项目资助课题（No. 20136062）

张辉（1959—），女（汉），教授，博士，研究方向：药物化学.E-mail：a13998826073@163.com