替诺福韦与恩替卡韦治疗HBeAg阳性初治慢性乙型肝炎患者的临床疗效

林厚雄

(福建医科大学附属宁德市医院，福建宁德352100)



替诺福韦与恩替卡韦治疗HBeAg阳性初治慢性乙型肝炎患者的临床疗效

林厚雄

(福建医科大学附属宁德市医院，福建宁德352100)

目的探讨替诺福韦(TDF)与恩替卡韦(ETV)单用治疗HBeAg阳性初治慢性乙型肝炎(CHB)的临床疗效及安全性。方法 选择111例HBeAg阳性初治CHB患者，随机分为TDF组45例、ETV组66例；TDF组采用TDF口服300 mg/次、1次 / d，ETV组采用ETV口服0.5 mg/次、1次/ d，疗程均为2年，比较两组治疗前及治疗后4、12、24、36、48 、72、96周的血清HBV DNA 水平、HBV DNA 阴性率、ALT 复常率、HBeAg 血清学应答及药物不良反应情况。结果 随着治疗时间延长两组均出现HBV DNA进行性下降，两组HBeAg消失率和转换率逐渐升高，与入院时基线水平比较差异均有统计学意义 (P均<0.05)。治疗4周时TDF组血清HBV DNA水平低于ETV组[(4.56±1.23) lgIU/mL vs (3.09±1.11)lgIU/mL,P<0.05]；48、72、96周时TDF组HBV DNA阴性率高于ETV组(P均<0.05)。治疗过程中，两组未出现严重不良反应。结论 对HBeAg阳性初治CHB患者TDF、ETV均有较好的临床疗效及安全性，但TDF抑制病毒效果优于ETV。

乙型肝炎，慢性；替诺福韦酯；恩替卡韦

我国属于慢性乙型肝炎(CHB)高流行区域，数据显示2016年约有9 300万慢性乙肝病毒(HBV)HBV感染者，其中CHB患者2 000万[1]，严重危害人类健康。由于HBV持续感染并复制，导致CHB进一步进展恶化为肝硬化、肝衰竭和肝癌。研究证实抗病毒治疗能有效抑制HBV DNA复制、降低病毒水平，有效延缓疾病进展和恶化。目前抗病毒药物中，替诺福韦 (TDF) 和恩替卡韦 (ETV) 均具有强效的病毒抑制能力且耐药率很低[2]，因此被美国肝病年会 (AASLD) 和欧洲肝病年会 (EASL) 推荐为一线强效抗病毒药物。本文对HBeAg阳性初治CHB患者长期服用TDF及ETV的临床疗效及安全性进行探讨。

1　资料与方法

1.1 临床资料 2013年2月～2015年5月本院收治CHB患者111例，均符合我国《2010年慢性乙型肝炎防治指南》[3]CHB的诊断标准，为核苷或核苷酸类似物初治患者，HBeAg阳性，HBV DNA ≥2×104IU/mL , ALT ≥2倍ULN(正常值上限)。同时排除以下患者：HBeAg 阴性，合并感染HCV和HIV，自身免疫性肝病，酒精性肝病，妊娠和哺乳期妇女。111例患者随机分为两组。TDF组45例，男29例、女16例，年龄(32.4±7.8)岁；入院时ALT(165.9±124.5)U/L，HBV DNA(7.50±0.90)lg IU/mL；采用TDF口服300 mg/次，1次 / d，疗程2年。ETV组66例，男39例、女27例，年龄(33.6±10.3)岁；入院时ALT(176.6±132.9)U/L，HBV DNA(6.70±1.40)lgIU/mL；采用ETV口服0.5 mg/次，1次/ d，疗程2年。两组以资料比较差异均无统计学意义(P均>0．05)。

1.2 检测方法取空腹静脉血5 mL.采用罗氏P800全自动生化分析仪检测肝肾功能，ALT正常范围0～40 U/L。HBV血清标志物检测采用北京科美CHEMCLIN1500 化学发光分析仪，试剂购自北京科美生物技术公司。血清HBV DNA定量检测采用CFX Connect实时荧光定量PCR分析仪 (美国伯乐) ，试剂购于湖南圣湘生物技术公司。检测两组治疗后4、12、24、36、48 、72、96周的HBV DNA 水平(以lgIU/mL表示)、HBV DNA阴性率、血清ALT 复常率，观察两组不良反应发生情况。

2　结果

2.1两组治疗期间血清HBV DNA水平及HBV DNA阴性率 随着治疗时间延长两组均出现HBV DNA水平进行性下降趋势，与入院时基线水平比较差异均有统计学意义 (P均<0.05)。第4周时TDF组血清HBV DNA低于ETV组(P<0.05) 。见表1。治疗后4、12、24、36、48、72、96周，TDF组血清HBV DNA 阴性率分别为8.9% (4/45)、37.8% (17/45)、64.4% (29/45)、73.3% (33/45)、84.4% (35/45)、 91.1% (41/45) 、97.8% (44/45)，ETV组分别为9.0% (6/66)、31.8% (21/66)、63.7% (42/66)、69.7% (46/66)、69.7% (46/66)、83.3% (55/66)、90.9% (60/66)。随着治疗时间延长，两组HBV DNA阴性率逐渐升高。第48、72、96周，TDF组 HBV DNA阴性率高于ETV组，差异有统计学意义(P均<0．05)。

表1　两组各治疗时间点血清HBV DNA水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与ETV组同时间比较，△P<0.05。

2.2两组治疗期间血清ALT水平 随着治疗时间延长，两组ALT水平逐渐下降，24周大部分患者ALT水平恢复至正常范围内。见表2。

2.3两组治疗期间HBeAg血清学消失率和转换率

表2　 两组各治疗时间点血清ALT水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05。

治疗后4、12、24、36、48、72、96周，TDF组HBeAg消失率分别为0、6.7% (3/45) 、11.1% (5/45) 、13.3% (6/45)、 20% (9/45) 、26.7% (12/45)、 33.3% (15/45)，HBeAg转换率分别为0、0、2.2% (1/45)、6.7% (3/45)、17.8% (8/45)、20% (9/45)、24.4% (11/45)；ETV组HBeAg消失率分别为0、4.5% (3/66)、6.0% (4/66)、9.0% (6/66)、15.1%(10/66)、24.2% (16/66)、31.8% (21/66)，HBeAg转换率分别为0、0、1.5% (1/66)、3.0% (2/66)、12.1% (8/66)、18.1% (12/66)、22.7% (15/66)。 两组各治疗时间点HBeAg血清学消失率和转换率比较差异无统计学意义(P均>0．05)。

2.4 两组药物不良反应发生情况 两组在抗病毒治疗过程中，TDF组2例、ETV组5例出现肌酸激酶(CK)升高，均为一过性，升高程度1～2级，在未改变治疗方案的情况下，逐渐恢复正常。两组治疗过程中均未出现横纹肌溶解、乳酸酸中毒等严重不良反应事件

3　讨论

乙型肝炎是一种发病率高、传染性强、严重危害人类健康的流行传染病[4～7]。HBV的持续复制导致肝脏炎症的持续发展，使肝脏不断地被破坏和重建[8],CHB进展恶化为肝硬化和肝癌[9～11],故每年我国有30万多人死于CHB相关性疾病。

研究证实，抗病毒治疗能持续抑制HBV DNA复制，有效阻断疾病进展、控制传染性，是提高患者生活质量的重要手段。AASLD和EASL推荐TDF与ETV为并列一线抗乙肝病毒的核苷类似物。国外研究显示，对欧美核苷类似物经治CHB患者，TDF有强效的抑制HBV复制作用及改善肝纤维化或肝硬化的能力。2014年TDF才开始在中国上市，因而我国有关TDF的临床治疗相关报道较少且主要集中在核苷类似物经治CHB患者。对于HBeAg阳性初治的CHB，TDF与ETV直接比较的临床研究在国内外均少见。本研究比较我国111例HBeAg阳性初始治疗CHB患者服用TDF、ETV两种药物治疗2年的临床治疗情况，显示两种方案均能强效快速抑制HBV DNA复制，患者可获得较高的ALT复常率，药物耐受性和肾脏安全性良好。本研究显示，对于 HBeAg阳性初治CHB患者，在抗病毒早期(治疗4周时)TDF组HBV DNA下降幅度明显大于ETV组，治疗48、72、96周时血清HBV DNA阴性率TDF组高于ETV组，表明TDF持久抑制病毒能力强于ETV。

ALT水平反应了机体对病毒的免疫状态，ALT复常预示着肝脏损伤减弱。本研究显示，TDF和ETV治疗后患者ALT水平进行性下降，治疗 24～36周ALT水平降至正常，均能实现快速高效的生物化学应答。此与Lampertico等研究结果相似。HBeAg消失和转换是另外一个评价CHB患者临床疗效的指标，该指标与患者病毒载量低及持续病毒水平下降相关。随治疗时间的增加，两组HBeAg消失率和转换率逐渐升高，但两组各治疗时间点HBeAg血清学消失率和转换率比较差异无统计学意义。此与Ke等[12，13]研究结果相似。TDF、 ETV均有良好的耐受性和肾脏安全性。两组患者在抗病毒治疗过程中，仅少数病例出现CK升高，均为一过性，未影响治疗。治疗过程中均未出现横纹肌溶解、乳酸酸中毒等严重不良反应事件。

综上所述， TDF、ETV对HBeAg阳性初治CHB患者均有较好的临床疗效，且耐受性和肾脏的安全性良好，但TDF在病毒抑制方面优于ETV。因此，对HBeAg阳性初治CHB患者应首选TDF治疗。

[1] European Association for the Study of the Liver．EASL clinical practice guidelines： management of chronic hepatitis B virus infection[J]．J Hepatol, 2012,57(1):167-185.

[2] 秦成勇,赵圣强,孟玫.核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用[J].山东医药, 2011, 51(7):103-104.

[3] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24.

[4] Lok AS. Chronic hepatitis B [J]. N Engl J Med, 2002,346(22):1682-1683.

[5] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations [J]. Hepatology, 2004,39(3):857-861.

[6] van Damme P, van Herck K. A review of the efficacy, immunogenicity and tolerability of a combined hepatitis A and B vaccine[J]. Expert Rev Vaccines, 2004,3(3):249-267.

[7] Borgia G, Gentile I. Treating chronic hepatitis B:today and tomorrow[J]. Curr Med Chem, 2006,13(23):2839-2855.

[8] Wright TL. Introduction to chronic hepatitis B infection[J]. Am J Gastroenterol, 2006,101( Suppl 1):S1-6.

[9] Tan J, Lok AS. Update on viral hepatitis: 2006[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2007,23(3):263-267.

[10] Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000--summary of a workshop [J]. Gastroenterology, 2001,120(7):1828-1853.

[11] Lin CL, Kao JH. Hepatitis B viral factors and clinical outcomes of chronic hepatitis B[J]. J Biomed Sci, 2008,15(2):137-145.

[12] Ke W, Liu L, Zhang C, et al. Comparison of efficacy and safety of tenofovir and entecavir in chronic hepatitis B virus infection: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2014,9(6):e98865.

[13] Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2011,140(1):132-143.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.33.033

R575.1

B

1002-266X(2016)33-0092-03

2016-04-16))