口-面-指综合征一家系的基因诊断

王建才高　莹刘晓雁胡　瑾瞿宇晋

口-面-指综合征一家系的基因诊断

王建才1高莹1刘晓雁1胡瑾1瞿宇晋2

口-面-指（趾）综合征（oral-facial-digital syndromes，OFDS）是一种主要表现为面部畸形、口腔异常及骨骼畸形的先天性综合征，临床中极为少见，早期诊断比较困难。我们对临床所见的一例可疑患儿进行了全外显子测序，在其OFD1基因上发现了1个错义突变（c.2524 G＞A），最终明确患儿的诊断，同时也发现其母亲携带相同的突变位点。

口-面-指综合征； OFD1基因； 基因诊断

口-面-指（趾）综合征（oral-facial-digital syndrome，OFD）是一种主要表现为面部畸形、口腔异常及骨骼畸形的先天性综合征。口腔畸形包括分叶舌、颊黏膜纤维束、不对称腭裂、上唇正中假裂、牙齿畸形等。该病临床上比较罕见，发病率大约为 1/ 250000［1］，目前国内仅报道10余例，现介绍我科门诊诊治的一例OFD患者。

1　临床资料

患儿，女，外蒙古人，5岁9个月。因足部肿物畸形近5年来我院就诊。患儿一般情况可，智力发育及语言表达能力低于常人。体格检查:患儿眼距增宽，额骨突出，鼻翼软骨发育不良，略呈扁平状（图1a），左口角向下倾斜，口腔内牙齿发育不良伴部分缺如，上腭裂（5岁时已手术修补），下颌系带增生，面部及四肢可见轻度异色改变（图1b、c、d），手部可见小指与大拇指有多指畸形已手术（图1e），足部有多处瘢痕样肿物（图1f）。血常规、尿常规、心电图、听力检测未见异常。下肢及足部CT:右足拇趾趾骨增粗，趾间关节背屈；双足第1/2趾软组织分隔不全；右足第1、2趾、左足第4、5趾局部软组织增厚、突出体表；左足第5趾关节外侧可见一游离骨块。腹部B超:肝胆胰脾及双肾未见异常。

母孕期无特殊接触史及服药史，否认近亲结婚，否认家族遗传性疾病史，孕3产2，其中人工流产1胎。

根据患儿自幼发病的特点，就诊时以足部肿物、特殊面容以及多部位先天畸形为主要临床表现，初步考虑某种先天性疾病，为明确诊断，我们抽取患儿及父母的外周血各4 mL，进行全外显子测序，发现患儿的OFD1基因在2524位碱基发生G→A（c.2524 G＞A）杂合突变，导致OFD1基因所编码的蛋白第842位氨基酸发生甘氨酸到精氨酸的错义突变（p.G842R）（图2a、b、c），根据基因检测结果，结合患儿特殊的面部表现、口腔内发育畸形及手指（足趾）畸形的表现，最终明确诊断为口-面-指（趾）综合征。

2　讨论

OFD又名Papillon-Leage-Psaum综合征［1］，目前该病依据临床表现分为13个类型，其中以I型（即oral-facial-digital syndrome type1，OFD1）及II型较常见。该病最早于1941年由Mohr报道，1954年由法国人Paillion-Leage和Psaum再次报道了类似病例，因为报道的患者均为女性，当时推测该病为X染色体连锁显性遗传［2］，而在之后40多年，Feather等［3］通过对两个伴发多囊肾的OFD家系进行基因多态性分析，将致病基因定位于Xp22，直到2001年Ferrante等［4］才最终证实Cxorf5是OFD I的致病基因。目前认为该病是一种以黏膜组织异常及多系带为特征的先天畸形，同时伴有舌面发育异常及颅骨发育不全。这一综合征主要表现三大特征:（1）面部畸形表现为额骨、顶骨隆起，眶距过宽，眼眦易位，鼻翼软骨发育不全，鼻尖扁平，皮脂腺、毛发异常等。（2）口腔畸形表现为系带异常、颊系带增多、增生，舌系带过短，非对称性腭裂，分叉舌，舌部错构瘤，多生牙、错位牙，釉质发育异常，小下颌等；（3）其他方面［5-7］如分叉、并、弯、多指（趾）畸形，手、足部骨骼呈后短状，指（趾）骨质疏松，先天性心脏病，多囊肾，卵巢和肝囊肿以及学习困难，语言障碍等。该患者临床表现为眶距过宽、额骨突出及鼻翼软骨发育不良，口腔内上颚缺损、牙齿发育不良，手足多个并指及多指畸形，具备该综合征的三大典型特征。

图1　1a患儿眼距增宽，额骨突出，鼻翼软骨发育不良，略呈扁平状；1b下颌系带增生；1b，c面部及上肢可见轻度异色改变；1d口腔内牙齿发育不良伴部分缺如；1e小指与大拇指有多指畸形（已手术）；1f足部有多处瘢痕样肿物

图2　患儿及双亲全外显子测序:患儿及其母亲OFD1基因在2524位碱基发生G→A（c.2524 G＞A）杂合突变

OFD I型是X连锁的常染色体显性遗传性疾病，该突变对纯合男性个体具有致死性，故临床报道的存活患者基本都是女性，这点也符合其他X连锁显性遗传性疾病，比如色素失禁症。II型（Mohr综合征）为常染色体隐性遗传，主要特征性表现是口腔颌面部的舌裂及赘生物［8］，无头发皮肤的异常，双侧拇指多指较常见，常伴传导性听力障碍，这些与本病例不符。结合以前的文献报道发现，并不是所有的I型患者都出现或者同时出现口腔、面部、指（趾）等部位的临床表现，文献报道约有50%为不完全表现型［9］，除此之外有40%的患者可以出现神经系统异常［10］，包括脑积水、胼胝体发育不全、后颅窝畸形和精神发育迟滞等。

由于该病比较罕见，不同个体间的临床表现差异较大，早期难以通过临床表现做出明确诊断，从而错失早期干预治疗，该患儿自幼已就诊多年均未能明确病因，来我科就诊后，根据患者病史及特殊体征考虑为某种先天性疾病，通过对患儿进行全外显子测序，最终发现了患儿的致病基因，做出明确诊断，给予对症处理，以期延缓预后。患儿的母亲存在相同的突变，但目前查体仅有轻度舌系带增厚，无多指并趾畸形，亦未发现腭裂存在，这些均反映该病临床表现的异质性。目前大多数学者对这一现象认可的解释是可能与女性23号染色体的随机失活有关，但也有研究表示这种随机的失活对这一现象有一定作用，但是存在其他更复杂的而没有被认知的机制［6］。以往报道认为，I型患者区分其他型的特征性病变是存在多囊肾［7，11］，但在该患儿腹部B超中没有发现异常，可能与患儿年龄尚小有关，需要继续随访观察。

［1］陈书军，韩小宪，计宁，等.口-面-指综合征I型2例报道［J］.中国美容医学，2009，9:1275-1277.

［2］Gurrieri F，Franco B，Toriello H，et al.Oral-facial-digital syndromes:review and diagnostic guidelines［J］.Am J Med Genet A，2007，143A（24）:3314-3323.

［3］Feather SA，Woolf AS，Donnai D，et al.The oral-facialdigital syndrome type 1（OFD1），a cause of polycystic kidney disease and associated malformations，maps to Xp22.2-Xp22.3［J］.Hum Mol Genet，1997，6（7）:1163-1167.

［4］Ferrante MI，Giorgio G，Feather SA，et al.Identification of the gene for oral-facial-digital type I syndrome［J］.Am J Hum Genet，2001，68（3）:569-576.

［5］Baker LA，Agim NG.Nevus comedonicus in oral-facial-digital syndrome type 1:a new finding or overlapping syndromes［J］.Pediatr Dermatol，2014，31（2）:e48-51.

［6］Bisschoff IJ，Zeschnigk C，Horn D，et al.Novel mutations including deletions of the entire OFD1 gene in 30 families with type 1 orofaciodigital syndrome:a study of the extensive clinical variability［J］.Hum Mutat，2013，34（1）:237-247.

［7］叶敏，江银华，闫俊杰，等.口-面-指综合征I型伴先天性心脑发育不全1例报道［J］.口腔医学，2014，3:215-217.

［8］陈京奕，陈振东，张学强，等.Mohr综合征一例报告［J］.华西口腔医学杂志，2002，20（6）:457.

［9］马思维，文抑西.口-面-指（趾）综合征I型两例报告［J］.中国美容医学，2007，2:220-222.

［10］Nanda A，Sharaf A，Alsaleh QA.Multiple milia in a newborn with congenital malformations:oral-facial-digital syndrome type 1［J］.Pediatr Dermatol，2010，27（6）:669-670.

［11］Feather SA，Winyard PJ，Dodd S，et al.Oral-facial-digital syndrome type 1 is another dominant polycystic kidney disease:clinical，radiological and histopathological features of a new kindred［J］.Nephrol Dial Transplant，1997，12（7）: 1354-1361.（收稿:2016-03-07 修回:2016-04-18）

Genetic diagnosis in a family with oral-facial-digital syndrome

WANG Jiancai1，GAO Ying1，LIU Xiaoyan1，HU Jin1，QU Yujin2.
1.Department of Dermatology，Pediatric Hospital Affiliated to Capitalinstitute of Pediatrics，Beijing 100020，China；2.Department of Medical Genetics，Capital Institute of Pediatrics，Beijing 100020，China Correspongding author:WANG Jiancai，E-mail:wangjiancai7772@163.com

Oral-facial-digital syndrome is a congenital syndrome，which is mainly manifested in the facial deformity，abnormal oral cavity and skeletal deformity.It is very rare，and difficult to be diagnosed. Through the whole exon sequencing，onemissense mutation（c.2524 G＞A）was identified，so we finally confirmed the diagnosis of the child who was suspected as OFD，and also found her mother carried the same mutation.

oral-facial-digital syndromes；OFD1 gene；genetic diagnosis

首都儿科研究所青年科研基金（编号:青年-14-09）

1首都儿科研究所附属儿童医院皮肤科，北京，100020

2首都儿科研究所遗传实验室，北京，100020

王建才，E-mail:wangjiancai7772@163.com