利拉鲁肽单药治疗新诊超重或肥胖2型糖尿病的效果及安全性观察

崔克勤,王海燕,唐键,唐文佳

(同济大学附属杨浦医院，上海200090)



·临床研究·

利拉鲁肽单药治疗新诊超重或肥胖2型糖尿病的效果及安全性观察

崔克勤,王海燕,唐键,唐文佳

(同济大学附属杨浦医院，上海200090)

目的观察利拉鲁肽单药治疗新诊超重或肥胖2型糖尿病的临床疗效和安全性。方法 选取新诊超重或肥胖的2型糖尿病患者68例，均单独使用利拉鲁肽治疗24周；治疗前后检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂(TC、TG)、体质量(BMI)、腰围(WC)，计算BMI、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR)，观察并计算男、女患者的血糖达标率及低血糖发生率。结果 治疗后男女患者FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、BMI、WC、TC、TG较治疗前下降(P均<0.05)，HOMA-β较治疗前升高(P<0.01)；男女患者血糖达标率分别为78.3%、76.5%，无统计学差异(P>0.05)；患者均无发生严重低血糖事件。结论 利拉鲁肽单药治疗新诊超重或肥胖2型糖尿病患者安全、有效，并可减重、改善胰岛素抵抗及β细胞功能。

利拉鲁肽；超重；肥胖；糖尿病，2型

目前，全球范围内肥胖的发病率明显增加，与肥胖相关的疾病如糖尿病、心脑血管疾病、高血压、脂肪肝等的发病率和病死率显著增加。超重人群糖尿病患病率是正常体质量者的2.9倍，适当减重可有效减少糖尿病的发病。对于已有糖尿病的患者，2010年《中国2型糖尿病防治指南》中已将控制体质量作为一项重要指标，如在应用降糖药物控制血糖的同时减轻体质量，已成为糖尿病治疗领域的热点。利拉鲁肽是通过基因重组技术利用酵母生产的胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物，2011年10月正式在中国上市。2014年12月～2015年12月，我们观察了利拉鲁肽单药治疗新诊超重或肥胖2型糖尿病患者的疗效和安全性。现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料纳入标准：①年龄18～65岁，男女不限；②BMI>25 kg/m2，男性腰围>90 cm,女性腰围>85 cm；③依据2010年《中国2型糖尿病防治指南》[1]诊断标准明确诊断为2型糖尿病，糖化血红蛋白(HbA1c)7%～12%。排除标准：①1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病；②肝肾功能异常者;③甘油三脂>4.5 mmol/L,或既往发生急、慢性胰腺炎者；④合并严重心功能异常者;⑤有甲状腺髓样癌个人史或家族史者；⑥糖尿病急、慢性并发症者；⑦怀孕、哺乳、有妊娠计划的妇女；⑧有其他严重疾病如恶性肿瘤，不宜入选者。选取同期在同济大学附属杨浦医院内分泌科就诊的符合纳入、排除标准的新诊2型糖尿病患者68例，男36例，女32例。本研究遵守人体医学研究伦理准则和药物临床试验质量管理规范，患者均签订知情同意书。

1.2治疗方法所有患者首先进行糖尿病相关健康教育，指导饮食控制及合理运动。之后开始使用利拉鲁肽，早餐前皮下注射0.6 mg/d；7 d后监测空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 h PG)>11.1 mmol/L者，加量至1.2 mg/d；7 d后继续测定血糖仍FPG>7.0 mmol/L或2 h PG>11.1 mmol/L者，加量至1.8 mg/d，利拉鲁肽最大剂量为1.8 mg/d。治疗24周后评价疗效。

1.3指标观察 ①一般体格检查:受试者晨起空腹后脱掉鞋帽子、外衣，称测体质量，测量身高、腰围 (WC)，计算BMI。WC测量按WHO推荐的方法：测定者站立，双足分开25～30 cm。WC测量位置在水平位髂前上嵴和第12肋下缘连线的中点，将测量尺紧贴软组织，但不能压迫，使测量值精确到0.1 cm。②血糖、血脂检测: 治疗前后采血检测 FPG、2 h PG、GHbA1c、TG、TC，采用德国罗氏 Modular2P+E全自动生化分析仪测定。血糖达标标准：FPG<7.0 mmol/L,2 h PG<10.0 mmol/L,HbA1c<7.0%。 ③C肽(C-P)、胰岛素(FINS)测定：治疗前后采血，采用电化学发光法检测C-P、FINS，计算胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR)。HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。④终点事件：出现心血管病死亡、心功能衰竭住院、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。⑤不良反应：用药期间出现恶心、呕吐、腹泻、皮疹、皮肤红痒等症状；记录严重低血糖(伴有中枢神经系统症状，无法自己处理)、一般低血糖(有低血糖症状且指端末梢血糖<3.9 mmol/L，可自行加餐)、低血糖症状(仅有低血糖症状，指端末梢血糖>3.9 mmol/L)的发生情况。

2　结果

2.1新诊糖尿病患者治疗前后BMI、WC、血糖、血脂及HOMA-IR、HOMA-β变化治疗后BMI、WC、FPG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、HOMA-IR均较治疗前下降(P均<0.05)，HOMA-β较治疗前升高(P<0.01)。见表1。

表1　新诊糖尿病患者治疗前后BMI、WC、血糖、血脂及HOMA-IR、HOMA-β变化

注：与同性别治疗前比较，*P﹤0.05，#P﹤0.01。

2.2新诊糖尿病患者治疗后血糖控制达标率及终点事件男女患者血糖达标率分别为78.3%、76.5%，无统计学差异(P>0.05)；治疗期间，男女患者均无发生终点事件。

2.3治疗后不良反应情况男女患者均无严重低血糖事件发生；男性患者发生1例次一般低血糖，指导饮食、运动后利拉鲁肽剂量未调整，未再次发生低血糖；女性患者无低血糖事件发生。共出现恶心18例(男10例，女8例)、呕吐7例(男4例，女3例)、腹泻6例(男3例，女3例)，均为程度轻至中度，经对症处理改善。两组均无上呼吸道感染及急性胰腺炎发生。

3　讨论

GLP-1是进食后食物刺激回肠末端和结肠黏膜L细胞分泌的一种含有30个残基的肽类激素[2]，是肠促胰岛素的一种。内源性GLP-1分泌后很快被二肽激肽酶4降解，在血液中的半衰期只有1～2 min。GLP-1通过与GLP-1受体结合发挥生物学作用，这种受体不仅存在于胰岛细胞，还在于肾脏细胞、神经细胞、胃肠道细胞、心脏、血管平滑肌细胞和内皮细胞中。GLP-1的生理作用包括：①增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制葡萄糖依赖的胰高血糖素分泌，降低食欲，抑制胃排空，从而调节血糖及控制体质量。②增加葡萄糖的生物合成，通过抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰岛素和胰高血糖素的比值符合生理稳态。③诱导胰岛β细胞再生、增殖，抑制胰岛β细胞凋亡。④抑制肝糖输出，并促进外周组织对葡萄糖的利用[3～5]。

胰岛β细胞衰竭是糖尿病发病机制的核心，胰岛β细胞功能进行性减退是糖尿病持续进展的重要原因之一。动物和体外研究证实，GLP-1通过促进β细胞新生和分化、减少胰岛β细胞凋亡而增加胰岛β细胞的数量，从而发挥其胰岛β细胞的保护作用。 Pratley等[6]研究发现，利拉鲁肽可改善胰岛β细胞功能，提高 HOMA-β并降低胰岛素原/胰岛素(P/IR)值[7]。利拉鲁肽治疗糖尿病的效果Ⅲ期临床(LEAD)研究显示，利拉鲁肽无论是单独使用或与其他口服降糖药物联合应用，均可在良好控制血糖的同时有效减轻患者体质量，尤其是对BMI≥35 kg/m2的患者[8,9]。本研究结果显示，利拉鲁肽治疗后男女患者的HOMA-β均升高，HOMA-IR下降，与既往研究结果相符。本研究显示，新诊超重或肥胖2型糖尿病患者单独使用利拉鲁肽控制血糖良好，并可降低BMI、WC。男女两组都出现 TC、TG降低，这与既往研究一致[10，11]，提示利拉鲁肽可以有效改善血脂，具有良好的心血管保护效应。本研究发现，两组胃肠道反应和低血糖发生率均较低，考虑与患者单独使用利拉鲁肽有关。

[1] 中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J]. 中国糖尿病杂志,2012,20(1):81-117.

[2] Donnelly D. The structure and function of the glueagon-like peptide-1 receptor and its ligands[J]. Br J Pharmacol, 2012,166(1):27-41.

[3] 高虹,宁光.胰高血糖素样肽-1的胰腺外作用研究进展[J].国际内科学杂志,2007,34(7):408-411.

[4] 陈群峰，王永祥．利拉鲁肽临床研究进展[J]．世界临床药物，2013，34(5):312-315．

[5] 张伟,马维青.胰高糖素样肽1类似物对2型糖尿病患者体质量的影响及作用机制研究进展[J].山东医药,2015,55(31):92-95.

[6] Pratley R ,Nauck M, Bailey T, et al. One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin,both in combination with metformin in patients with type 2 diabetes;a randomised,parallel-group open-label trial[J]. Int J Clin Pract, 2011,65(4):397-407.

[7] Pratley R, Nauck M, Bailey T, et al. Efficacy and safety of switching form the DPP-4 inhibitor sitagliptin to the human GLP-1 analog liraglutide after 52 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes:a randomised, open-label trial[J]. Diabetes Care, 2012,35(10):1986-1993.

[8] Marre M, Shaw J, Brandle M, et al. Liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvementsin glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo insubjects with type 2 diabetes(LEAD-1SU)[J]. Diabet Med, 2009,26(3):268-278.

[9] Nauck M, Frid A, Hemansen K, et al. Efficacy and comparison of liraglutide, glimepiride,and placepo all in combination with metformin in type 2 diabetes:the LEAD(Liraglutide effect and action in diabetes)-2 study[J]. Diabetes Care, 2009,32(1):84-90

[10] 赵春云,赵玉芹,田敬荣,等. 利拉鲁肽、二甲双胍治疗对2型糖尿病患者血脂水平的影响[J].山东医药,2014,54(10)：95-96.

[11] Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versusg limepiride mono therapy for type 2 diabetes(LEAD-3Mono): a randomized，52-week，phase Ⅲ，double blind，paralleltreatment trial[J]. Lancet, 2009,373(9662):473-481．

[12] Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al. Lirag lutidevs insuling larg ineand placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus(LEAD-5met+SU):a random is decontrolled trial[J].Diabetologia, 2009,52(10):2046-2055.

[13] Zinman B, Gerich J, Buse JB, et al. Efficacy and safety of the humanglueagon-likepeptide-lanalog liraglutide in combination with metfornin and thiazolidine dionein patients with type2 diabetes(LEAD-4Met+TZD) [J].Diabetes Care, 2009,32(7):1224-1230.

[14] 陆菊明.2型糖尿病体重管理的重要性及利拉鲁肽的应用优势[J].中国糖尿病杂志，2014，22(11)：1054-1056.

[15] 张晶晶,魏蕊,杨进,等.利拉鲁肽延缓2型糖尿病进展的潜在机制：中国学者的研究证据[J]. 中国糖尿病杂志,2015,23(12)：1057-1060.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.30.014

R587.1

B

1002-266X(2016)30-0047-03

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