一次性使用无菌注射器中抗氧剂1010的迁移研究

李永贵，张锡霞，王晶△，王勤

(1.山东省药学科学院，山东省化学药物重点实验室 山东 济南 250101；2.山东福瑞达医药集团公司，山东省黏膜与皮肤给药技术重点实验室 山东 济南 250101；3.山东省药学科学院，山东省医用高分子材料重点实验室 山东 济南 250101)

1 引 言

抗氧剂1010是一种大分子多功能受阻酚类抗氧剂，对聚丙烯、聚乙烯、聚环烯等有卓越的抗氧化性能，可以有效的延长制品的使用期限[1]。本研究中的一次性使用无菌注射器[2](COP)，以聚环烯为主要材质，添加抗氧剂1010、稳定剂等添加剂加工而成。在注射器使用过程中，上述添加剂可能会迁移至药品中，随药品进入人体内，对人体产生危害，因此，需要对添加剂进行相关迁移研究。我们主要对一次性使用无菌注射器添加剂中的抗氧剂1010进行了迁移研究，建立了抗氧剂1010的HPLC测定方法，并对一次性使用无菌注射器迁移溶液进行测定，从而对一次性使用无菌注射器进行安全性评价，为该注射器的安全使用提供实验依据[3-4]。

2 分析方法确定

2.1 仪器与试药

岛津高效液相色谱仪LC-20AT泵，PDA检测器。

抗氧剂1010：四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯，CAS#6683-19-8。一次性使用无菌注射器 (规格：5 ml)。乙腈、四氢呋喃为色谱纯。无水乙醇、丙二醇为分析纯。

2.2 色谱条件[5-6]

以十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙腈：四氢呋喃：水(63∶31∶6)为流动相，检测波长280 nm，流速1.0 ml/min，进样体积20 μl，柱温30 ℃。

2.3 对照品溶液

2.3.1抗氧剂1010对照品溶液 精密称取抗氧剂1010约10 mg置100 ml量瓶中，加入稀释剂适量使完全溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取5 ml置50 ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。

2.3.2稀释剂 乙腈：四氢呋喃(50∶50)

2.4 专属性

精密量取稀释剂、去离子水、0.1 M盐酸溶液、0.1 M氢氧化钠溶液、无水乙醇、丙二醇、乙腈及抗氧剂1010溶液各20 μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果表明抗氧剂1010保留时间为6.959 min，稀释剂、去离子水、0.1 M盐酸溶液、0.1 M氢氧化钠溶液、无水乙醇、丙二醇、乙腈在抗氧剂1010出峰位置均无干扰。说明本色谱条件专属性良好。

图1 抗氧剂1010对照品溶液图谱

2.5 检测限及定量限测定

精密量取对照品溶液用稀释剂进行一系列稀释，精密量取各稀释溶液20 μl，分别注入液相色谱仪，测得定量限为4.00 ng(S/N≈10)，检测限为1.20 ng(S/N≈3)。

2.6 线性试验

精密称取抗氧剂1010约10 mg置100 ml量瓶中，加入稀释剂适量使完全溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取0.1、1、2、4、5、10 ml分别置50 ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液各20 μl注入液相色谱仪，进行测定，以浓度C为横坐标，峰面积A为纵坐标做线性回归，求得回归方程A=5953.9C+411.67，R2=0.9999，说明抗氧剂1010在0.2002 μg/ml～20.02 μg/ml浓度范围内呈良好的线性关系，结果见表1。

表1 抗氧剂1010线性关系测定结果

图2 抗氧剂1010线性回归图

2.7 精密度试验

精密量取抗氧剂1010对照品溶液20 μl注入液相色谱仪，连续进样6次，记录色谱图及峰面积，平均峰面积为60657.5，RSD为0.19%，结果见表2。

表2 抗氧剂1010重复性试验结果

2.8 溶液稳定性试验

分别精密量取抗氧剂1010对照品溶液于0、2、4、6、8、24 h各进样20 μl，记录色谱图及峰面积，平均峰面积为61894.83，RSD为0.36%，结果见表3。

表3 抗氧剂1010溶液稳定性试验结果

2.9 回收率试验

精密称取抗氧剂1010适量，配制成浓度为对照品溶液80%、100%、120%的溶液各3份，分别取20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积按外标法计算，平均回收率为99.97%，RSD为0.14%，结果见表4。

2.10 结论

对拟定的检测方法进行了专属性、定量限及检测限、线性、精密度、溶液稳定性、回收率等方法学验证，试验结果良好，说明此方法可以用于抗氧剂1010的检测。

表4 抗氧剂1010回收率试验结果

3 迁移试验[7-9]

取一次性无菌注射器，分别抽取去离子水、0.1 M盐酸溶液、0.1 M氢氧化钠溶液、无水乙醇、丙二醇及乙腈至满刻度(5 ml)，竖直放置8 h后，取上述迁移溶液各20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图及峰面积。按上述色谱条件对各溶液进行检测，按照以下公式计算，迁移结果见表5。

m对照：为对照品称样量

系数7.5：为依据FDA毒理学数据计算出得出的抗氧剂1010的每天摄入最大量(mg)。

表5 抗氧剂1010迁移试验结果

去离子水、0.1 M盐酸溶液、0.1 M氢氧化钠溶液、无水乙醇、丙二醇至满刻度(5 ml)，室温放置8 h，均未检出抗氧剂1010；乙腈室温放置8 h有少量迁移，迁移量为0.0732 mg，每支迁移量与最大摄入量比值为 0.98%。

4 结果与讨论

4.1本研究建立了抗氧剂1010含量测定的HPLC方法，方法简单、重现性好、回收率高，可以较好的用于抗氧剂1010的检测。

4.2一次性使用无菌注射器，抽取去离子水、0.1 M盐酸溶液、0.1 M氢氧化钠溶液、无水乙醇、丙二醇至满刻度(5 ml)，室温放置8 h，均未检出抗氧剂1010，在乙腈中有少量迁移。由于临床中使用的药物，其极性不会超过上述溶剂，在使用中也不会出现上述剧烈的破坏条件，因此，在临床使用中，在吸注酸性药物、碱性药物及醇溶药物时不会有抗氧剂的迁移到药液中的情况，所以，在临床中使用一次性使用无菌注射器是安全的。