托伐普坦治疗心力衰竭合并低钠血症的疗效观察

中南大学湘雅二医院（410011）福建省晋江市医院（362200）丁育钧

中南大学湘雅二医院（410011）段书

心力衰竭是各种心脏疾病引起的心功能减退的临床综合征，是目前心血管疾病的主要死因[1]。低钠血症是心力衰竭患者中最常发生的电解质紊乱[2]，可导致患者认知障碍甚至昏迷和死亡[3]，也是心力衰竭患者死亡的预测因素[4]。

利尿剂是治疗心力衰竭的最常用药物之一，由于心力衰竭时导致低钠血症的原因为抗利尿激素(ADH，又名血管加压素、精氨酸血管加压素等)不恰当的分泌过度[5]，应用常规利尿剂治疗会进一步刺激血管加压素的释放，引起体液潴留进一步加重[6][7][8]，使心力衰竭合并低钠血症的治疗困难。我们采用托伐普坦治疗心力衰竭合并低血钠症取得了较为理想的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月～2015年12月收治的64例心力衰竭合并低钠血症患者。取得患者知情同意，签署知情同意书。随机分为观察组和对照组，每组32例。观察组给予托伐普坦联合常规治疗，对照组仅给予常规治疗。观察组男20例，女12例，平均年龄（61.24±14.51）岁；对照组男18例，女14例，平均年龄（60.35±14.25）岁；两组性别、年龄、心力衰竭原发病因（两组各包括缺血性心肌病12例、扩张型心肌病7例、瓣膜性心脏病3例）等基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 入选标准 所有患者均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》慢性心力衰竭的诊断标准[9]，心功能为NYHA分级标准Ⅲ～Ⅳ级，均为既往经病因处理及规范化抗心衰治疗后，症状及体征变化不明显或加重者，同时符合以下标准：①非低血容量性、非急性低钠血症患者；②分组之前血钠浓度水平＜135mmol.L-1。

1.3 排除标准 安装了辅助循环装置；血流动力学不稳定（收缩压＜90mmHg）；恶性心律失常（1个月内有持续性室性心动过速或室颤）；急性心肌梗死；肥厚型心肌病；淀粉样变性心肌病；活动性心肌炎；重度主动脉瓣狭窄；重度肺动脉高压；未控制的甲状腺功能异常；未控制的肾上腺功能低下；未控制的糖尿病（空腹血糖＞11.1mmol.L-1）；无尿（日尿量＜100ml）；严重肾功能不全（血肌酐＞265.2umol.L-1）；高钾血症（血清钾＞5.5mmol.L-1）；重度低钠血症（血清钠＜120mmol.L-1）；严重肝脏疾病（转氨酶＞200U.L-1或血清胆红素＞51.3umol.L-1）；中度贫血（血红蛋白＜90g.L-1）；明显感染；2个月内接受或预定接受心脏相关手术；1个月内有脑血管意外；病态肥胖（体重指数＞35Kg.m-2）；恶性肿瘤者。

1.4 治疗>方法 对照组：遵循《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》慢性心力衰竭的常规治疗[9]，包括休息，限盐、限液，利尿剂、螺内酯、洋地黄类制剂、扩血管药（静脉泵入硝酸酯或硝普钠）、改善肾灌注药（静脉泵入多巴胺2.0ug.min-1.Kg-1）、ACEI/ARB、β-受体阻滞剂，纠正水电解紊乱等。根据病情调整治疗方案。观察组患者在常规治疗基础上给予托伐普坦片（浙江大冢制药有限公司，批号：国药准字H20110116，15mg/片），首次剂量为15mg口服、1次/d，服药后24小时测定血钠水平，若血清钠与前一次相比的变化＜5mmol.L-1，且≤135mmol.L-1时，给药剂量增加至30mg，若血钠水平仍未改善，则增加至最大剂量60mg。5天为一个疗程。

1.5 观察指标 ①一般情况：记录患者治疗前体重、身高、血压、呼吸、心率、心功能评级（NYHA分级）、24小时尿量。②每天记录患者24小时尿量、清晨用电子体重计测量患者的体重。③治疗前后测定患者血清钠、血清氮末端脑钠素原(NT-pro BNP)及抗利尿激素(ADH)水平。④治疗前后行心脏彩色多普勒检查测定患者左室射血分数（LVEF）采用改良Simpson法测定左室舒张末期内径，经体表面积校正后，计算相应的左室射血分数）。⑤不良反应。

1.6 统计学>方法 采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±S表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，相关性分析采用直线回归方程分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

附表1 两组治疗前基线资料的比较

附表2 两组治疗后尿量改变及体重改变的比较

附表3 两组治疗前后血清钠、NT-pro BNP、ADH、LVEF的比较

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较 治疗前两组患者体重、身高、血压、呼吸、心率、心功能评级（NYHA分级）、24小时尿量等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见附表1。

2.2 治疗后两组患者24小时尿量及体重改变比较 治疗后1天，观察组患者24小时尿量明显增加，伴随着体重明显下降。治疗后1至5天，两组24小时尿量的增加值及体重的下降值比较，差异有统计学意义(分别为P＜0.01、P＜0.05)。见附表2。

2.3 治疗前后两组患者血清钠、血清氮末端脑钠素原(NT-pro BNP)、抗利尿激素(ADH)水平及左室射血分数（LVEF）比较治疗前两组血清钠、NT-pro BNP、ADH、LVEF差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组的血清NT-proBNP低于治疗前、心脏彩超LVEF高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），且观察组上述各项指标的改善情况优于对照组，两组差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组血清钠、ADH水平与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组血清钠水平高于治疗前、ADH水平低于治疗前，优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见附表3。

2.4 不良反应 观察组9例（28.13%）患者出现不良反应，对照组7例（21.88%）患者出现不良反应，两组患者不良反应的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。主要的不适临床症状为口渴（干）、尿频、尿道疼痛、恶心、头晕、尿酸升高等，患者均能耐受性，未发现口服托伐普坦对患者血压、心率、肝肾功能及心电图造成影响。

3 讨论

水钠潴留是心力衰竭特征性的临床表现[10][11]，研究已经表明心力衰竭患者抗利尿激素(ADH)水平明显升高，ADH又称精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP），且AVP升高水平与心力衰竭的严重程度呈正相关[12][13]。AVP有3种受体，V1a、V1b和V2受体。V1a受体广泛分布在血管平滑肌上，V1b在中枢神经系统上分布有限，V2受体为G蛋白偶联受体，主要分布在肾脏集合管上皮细胞和髓攀升攀上。AVP结合V2受体后，激活腺苷酸环化酶，促进水通道蛋白插入集合管上皮细胞的顶膜，增加水的通透性，从而促进原尿中游离水重吸收入血，可导致低钠血症及水潴留[14]。而常规心力衰竭的治疗，是在限制钠摄入的基础上使用利尿剂，常规的利尿剂可使肾脏对水和钠成比例地排出，使原来就存在的体内水多钠少的情况进一步恶化，而且部分应用利尿剂治疗的心力衰竭患者可出现干渴，从而刺激其更多饮水，从而导致低钠血症的进一步加重，而低钠血症不仅是判断心衰患者预后不良的一个危险因素，而且也是反复住院、死亡率升高及平均住院时间延长的独立预测因素，严重影响了心力衰竭患者的生活质量[15]。

因此，开发新型利尿剂是近年来心力衰竭治疗热点研究中的战略目标之一[16]。众多文献报道AVPV2受体拮抗剂，通过抑制AVP与肾脏集合管V2受体结合，从而抑制结合管对水重吸收，发挥水利尿作用，且无明显的钠和钾丢失及肾脏损害，对多种原因引起的非低容量性低钠血症有显著疗效，并能纠正高容量负荷心力衰竭患者的水肿症状，可提高生活质量、降低死亡率[9][17]。

托伐普坦就是这种新型非肽类选择性AVPV2受体拮抗剂。本文研究结果显示，在常规治疗的基础上加用托伐普坦治疗合并低钠血症的心力衰竭患者，与对照组比较，托伐普坦可在短期内更明显增加尿量、降低体重，降低NT-pro BNP，提高左室射血分数，显著地改善了临床症状；同时，托伐普坦可明显升高血清钠水平、纠正低钠血症，并能够降低ADH水平，具有拮抗神经内分泌激活的作用；而且，不良反应少，耐受性良好。

综上所述，托伐普坦能够快速排出自由水，减轻钠水潴留，改善心衰症状，可安全、有效地纠正心力衰竭患者的低钠血症，有较强的利尿作用，进而改善心衰症状，适用于治疗合并低血钠症的心力衰竭患者，值得临床推广。