依达拉奉联合低分子肝素治疗进展性脑梗死的临床疗效及其对凝血功能的影响研究

高跃强，杨 杰



依达拉奉联合低分子肝素治疗进展性脑梗死的临床疗效及其对凝血功能的影响研究

高跃强，杨 杰

目的探讨依达拉奉联合低分子肝素(LMWH)治疗进展性脑梗死(PCI)的临床疗效及其对凝血功能的影响。方法选取2014—2015年如皋市人民医院收治的PCI患者80例，随机分为A组与B组，每组40例。两组患者均予以常规治疗，A组患者予以依达拉奉联合LMWH治疗，B组患者予以LMWH治疗；两组患者均连续治疗15 d。比较两组患者临床疗效，治疗前及治疗7 d凝血功能指标〔纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)〕，治疗前及治疗7、15 d美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，随访3个月时Barthel指数(BI)及治疗期间不良反应发生情况。结果A组患者临床疗效优于B组(P<0.05)。治疗前、治疗7 d两组患者FIB、TT、APTT、PT、INR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7、15 d A组患者NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。随访3个月时A组患者BI评分高于B组(P<0.05)。两组患者治疗期间均未发生严重不良反应。结论依达拉奉联合LMWH治疗PCI的临床疗效确切，对凝血功能影响小，可有效改善患者神经功能并提高患者日常生活能力，且安全性较高。

脑梗死；肝素，低分子量；依达拉奉；治疗结果

高跃强，杨杰.依达拉奉联合低分子肝素治疗进展性脑梗死的临床疗效及其对凝血功能的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(8)：36-38，49.[www.syxnf.net]

GAO Y Q，YANG J.Clinical effect of edaravone combined with low molecular weight heparin on progressive cerebral infarction and the impact on coagulation function[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(8)：36-38，49.

随着社会经济的飞速发展，人们的生活环境发生了巨大变化，生活水平得到了很大提高，但不良的生活方式和饮食习惯导致了多种疾病(如高血压、糖尿病等)的发生[1]。近年来，心脑血管疾病的发病率越来越高，呈逐年上升趋势[2]。进展性脑梗死(PCI)是心脑血管疾病的常见类型，国内外研究表明，血栓形成和血液高凝状态是导致PCI的主要因素，故防治血栓形成已成为目前临床研究热点之一。依达拉奉是一种脑保护剂，其可通过清除自由基，抑制脂质过氧化而达到抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经元氧化损伤的目的。低分子肝素(LMWH)是采取生物技术将肝素分级分离、收集免疫调节和抗炎活性最强的组分，同时保留一定的抗凝和抗血栓活性而制成的注射液。LMWH的作用机制为通过与抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)及其复合物结合而加强对Xa因子和凝血酶的抑制作用。本研究旨在探讨依达拉奉联合LMWH治疗PCI的临床疗效及其对凝血功能的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2014—2015年如皋市人民医院收治的PCI患者80例，均于发病6～72 h内入院，无脑出血症状，神经功能正常，无严重并发症。排除合并严重意识障碍患者；有严重心、肺等脏器疾病患者；对本研究所用药物过敏患者。其中男50例，女30例；平均年龄(63.4±8.7)岁。将所有患者随机分为A组与B组，每组40例。A组中男28例，女12例；年龄39～82岁，平均年龄(61.5±7.7)岁。B组中男22例，女18例；年龄39～82岁，平均年龄(64.5±8.2)岁。两组患者性别(χ2=0.036)、年龄(t=0.020)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法两组患者均予以常规治疗，并根据患者临床症状予以对症治疗。在此基础上，A组患者予以依达拉奉(国药集团国瑞药业有限公司生产，国药准字H20080056)联合LMWH(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20030429)治疗，依达拉奉300 mg+0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，2次/d，连续治疗14 d；腹部皮下注射LMWH 5 000 U，2次/d，连续治疗9 d。B组患者予以LMWH治疗，用法及用量同A组。两组患者均连续治疗15 d，后随访3个月。治疗期间监测患者血脂、血糖、心电图、血常规、尿常规及肝肾功能。

1.3观察指标比较两组患者临床疗效，治疗前及治疗7 d凝血功能指标〔纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)〕，治疗前及治疗7、15 d美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，随访3个月时Barthel指数(BI)及不良反应发生情况。

1.3.1凝血功能指标采用ACI Futura全自动血凝分析仪检测患者的凝血功能指标，仪器由美国Instrumentation Laboratory公司提供。

1.3.2NIHSS评分[2]NIHSS评分总分42分，共13项，包括意识水平、意识水平提问、意识水平指令、凝视、视野、面谈、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症。评分越低表明神经功能越好。

1.3.3BI评分BI评分总分100分为无依赖，无需他人照顾；61～99分为轻度依赖，少部分需要他人照顾；41～60分为中度依赖，大部分需要他人照顾；≤40分为重度依赖，全部需要他人照顾。

1.4临床疗效判定标准参照全国第四届脑血管病会议修订的神经功能缺损程度评分标准，基本治愈：神经功能缺损程度评分减少90%～100%；显著有效：神经功能缺损程度评分减少46%～89%；进步：神经功能缺损程度评分减少18%～45%；无变化：神经功能缺损程度评分减少17%；恶化：神经功能缺损程度评分减少<17%或增加。

2　结果

2.1临床疗效A组患者临床疗效优于B组，差异有统计学意义(u=0.543，P<0.05，见表1)。

表1　两组患者临床疗效比较(例)

2.2凝血功能指标治疗前、治疗7 d两组患者FIB、TT、APTT、PT、INR比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2　两组患者治疗前、治疗7 d凝血功能指标比较±s)

注：FIB=纤维蛋白原，TT=凝血酶时间，APTT=活化部分凝血活酶时间，PT=凝血酶原时间，INR=国际标准化比值

2.3NIHSS评分治疗前两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7、15 d A组患者NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table3ComparisonofNIHSSscorebetweenthetwogroupsbeforetreatment，after7daysand15daysoftreatment

组别例数治疗前治疗7d治疗15dA组4022.4±7.111.9±4.2 8.6±3.2 B组4023.7±7.815.9±4.111.4±5.8t值0.0742.2505.210P值0.6230.0210.013

2.4BI评分随访3个月时A组患者BI评分为(80.3±16.0)分，B组患者BI评分为(60.3±14.2)分。A组患者BI评分高于B组，差异有统计学意义(t=0.038，P<0.05)。

2.5不良反应两组患者治疗期间均未发生严重不良反应。A组患者出现腹壁皮下淤血2例，牙龈出血1例；B两患者出现腹壁皮下淤血5例，牙龈出血1例。两组患者出现的不良反应均在停药后自行恢复。

3　讨论

PCI是临床常见的脑血管疾病之一，其致残率、病死率较高，且治疗难度较大。有研究表明，PCI占所有脑梗死的26%～43%[3-4]，>50%的脑梗死患者发病24 h内病情出现加重[5]。目前临床研究表明，急性脑梗死是因缺血造成的病灶(由缺血中心区+缺血半暗带区组成)范围不断扩大，最终引发不可逆的梗死[6-8]。多数学者认为，血栓形成及血液系统高凝状态或血液系统凝固性增加是PCI发生的重要因素，但大多数脑梗死进展是由血栓形成所致。

依达拉奉含有亲脂性基团，其血-脑脊液屏障的通透率约为60%[9]，可有效到达梗死部位。有研究表明，LMWH能促进血管内皮细胞释放纤维蛋白酶激活剂，有较强的溶栓作用，同时其可抑制凝血系统的过度激活，改善血液凝滞引起的血管微循环障碍，降低血液中的血小板及FIB水平[10-14]。LMWH不影响凝血因子的凝血功能及血管内皮细胞功能，故对出血和血小板功能影响较小[15-19]。依达拉奉不通过纤溶系统发挥作用，不会造成出血、血小板计数减少等，分型不明确的急性脑血管疾病患者可放心使用。LMWH可选择性作用于Xa，与肝素相比，其对AT-Ⅲ的作用较弱。LMWH抗血栓作用较强，能改善血液高凝状态，有效降低血栓素诱导的血小板聚集和FIB水平。

本研究结果显示，A组患者临床疗效优于B组；治疗前、治疗7 d两组患者FIB、TT、APTT、PT、INR间无差异；治疗前两组患者NIHSS评分间无差异，治疗7、15 d A组患者NIHSS评分低于对照组；A组患者随访3个月时BI评分高于B组；两组患者治疗期间均未发生严重不良反应。提示依达拉奉联合LMWH，可改善PCI患者神经功能缺损症状，对凝血功能影响小，且不良反应少。

综上所述，依达拉奉联合LMWH治疗PCI的临床疗效确切，对凝血功能影响小，可有效改善患者神经功能并提高患者日常生活能力，且安全性较高，值得临床推广应用。但本研究样本量较小，且未监测患者体内自由基水平及组织过氧化程度指标，缺乏直接证据阐明依达拉奉的作用机制，有待进一步研究探讨。

作者贡献：高跃强进行实验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；高跃强、杨杰进行实验实施、评估、资料收集；高跃强进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

[1]孙成铭，韩文玲，李国建.依达拉奉治疗急性脑梗死50例临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2010，13(3)：34-36.

[2]蒋嘉能，刘倩，赵锋.急性脑梗死与NIHSS评分、MRA的相关性研究[J].中国现代医生，2014，52(5)：31-32.

[3]李继英，赵杨，张臻年，等.通脑活络针刺疗法对急性脑梗死患者BI、NIHSS评分的影响[J].中国中西医结合杂志，2011，31(1)：28-32.

[4]BARBER M，STOTT D J，LANGHORNE P.An internationally agreed definition of progressing stroke[J].Cerebrovasc Dis，2004，18(3)：255-256.

[5]EDARAVONE ACUTE INFARCTION STUDY GROUP.Effect of a novel free radical scavenger，edaravone (MCI-186)，on acute brain infarction.Randomized，placebo-controlled，double-blind study at multicenters[J].Cerebrovasc Dis，2003，15(3)：222-229.

[6]王蔚，印卫兵，柏建岭，等.依达拉奉临床应用的安全性评价[J].中华神经科杂志，2009，42(7)：486-489.

[7]AMEMIYA S，KAMIYA T，NITO C，et al.Anti-apoptotic and neuroprotective effects of edaravone following transient focal ischemia in rats[J].Eur J Pharmacol，2005，516(2)：125-130.

[8]周新荣.低分子肝素联合不同剂量阿司匹林治疗急性脑梗死的疗效和安全性比较[J].河北医科大学学报，2012，33(2)：139-141.

[9]杨梅莉.阿司匹林、依达拉奉与低分子肝素联合治疗进展性脑梗死的疗效及安全性[J].中国老年学杂志，2012，32(6)：1140-1142.

[10]刘献玲，张天霞.神经节苷脂联合依达拉奉改善急性脑梗死后生活活动能力和神经功能的临床研究[J].中国实用神经疾病杂志，2012，15(23)：34-35.

[11]李战辉，何志聪，陈赟，等.小剂量尿激酶、低分子肝素钙和奥扎格雷钠联合抗栓治疗急性脑梗死的临床研究[J].中华神经医学杂志，2012，11(7)：713-716.

[12]彭华兵.依达拉奉联合低分子肝素治疗急性脑梗死的临床疗效[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(11)：54-55.

[13]鲁文果，姜丹，彭军，等.不同剂量依达拉奉对急性脑梗死患者外周血淋巴细胞DNA损伤的影响[J].疑难病杂志，2013，12(12)：908-910.

[14]赵伟，李宝生，刘鑫炜，等.不同剂量依达拉奉用于治疗缺血性脑血管病疗效研究[J].中国煤炭工业医学杂志，2015，19(6)：902-904.

[15]叶冠龙.低分子肝素钙与依达拉奉联合治疗对进展性脑梗死的疗效及血清一氧化氮的影响[J].中国医院用药评价与分析，2010，10(4)：335-336.

[16]TAKABATAKE Y，UNO E，WAKAMATSU K，et al.The clinical effect of combination therapy with edaravone and sodium ozagrel for acute cerebral infarction[J].No To Shinkei，2003，55(7)：589-593.

[17]CHEUNG A，TELAGHANI C K，WANG J，et al.Neurological recovery after decompressive craniectomy for massive ischemic stroke[J].Neurocrit Care，2005，3(3)：216-223.

[18]KASTRAU F，WOLTER M，HUBER W，et al.Recovery from aphasia after hemicraniectomy for infarction of the speech-dominant hemisphere[J].Stroke，2005，36(4)：825-829.

[19]ZHANG N，KOMINE-KOBAYASHI M，TANAKA R，et al.Edaravone reduces early accumulation of oxidative products and sequential inflammatory responses after transient focal ischemia in mice brain[J].Stroke，2005，36(10)：2220-2225.

(本文编辑：李洁晨)

Clinical Effect of Edaravone Combined with Low Molecular Weight Heparin on Progressive Cerebral Infarction and the Impact on Coagulation Function

GAOYue-qiang，YANGJie.

DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofRugao，Rugao226500，China

Objective To investigate the clinical effect of edaravone combined with low molecular weight heparin on progressive cerebral infarction and the impact on coagulation function.MethodsA total of 80 patients with progressive cerebral infarction were selected in the People′s Hospital of Rugao from 2014 to 2015，and they were randomly divided into A group and B group，each of 40 cases.Based on conventional treatment，patients of A group were given edaravone combined with low molecular weight heparin，while patients of B group were given low molecular weight heparin only；both groups continuously treated for 15 days.Clinical effect，index of coagulation function(including FIB，TT，APTT，PT and INR)before treatment and after 7 days of treatment，NIHSS score before treatment，after 7 and 15 days of treatment，BI score at the third month of follow-up，and incidence of adverse reactions during the treatment were compared between the two groups.ResultsClinical effect of A group was statistically significantly better than that of B group(P<0.05).No statistically significant differences of FIB，TT，APTT，PT or INR was found between the two groups before treatment or after 7 days of treatment(P>0.05).No statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while NIHSS score of A group was statistically significantly lower than that of B group after 7 days，15 days of treatment，respectively(P<0.05).BI score of A group was statistically significantly higher than that of B group at the third month of follow-up(P<0.05).No one of the two groups occurred any severe adverse reactions during the treatment.ConclusionEdaravone combined with low molecular weight heparin has certain clinical effect in treating progressive cerebral infarction without obvious impact on the coagulation function，can effectively improve the patients′ neurological function and activity of daily living，and is relatively safe.

Brain infarction；Heparin，low-molecular-weight；Edaravone；Treatment outcome

国家自然科学基金项目(81471199)

226500江苏省如皋市人民医院神经内科(高跃强)；南京医科大学第一附属医院神经内科(杨杰)

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.009

2016-05-20；

2016-08-19)