乌司他丁联合肺保护性通气策略对胸腔镜下热灌注化疗肺癌患者的影响研究

李建华，赵广平，赵宏娟，史 炯，甄书青，陈永学



乌司他丁联合肺保护性通气策略对胸腔镜下热灌注化疗肺癌患者的影响研究

李建华，赵广平，赵宏娟，史 炯，甄书青，陈永学

目的探讨乌司他丁联合肺保护性通气策略对胸腔镜下热灌注化疗肺癌患者的影响。方法选择2013年2月—2014年2月邯郸市中心医院收治的行择期手术的肺癌患者40例，采用随机数字表法分为A组、B组、C组和D组，每组10例。4组患者均在胸腔镜下热灌注化疗即刻改为单肺通气，其中A组患者采用常规单肺通气，B组患者在A组基础上给予乌司他丁，C组患者采用肺保护性通气策略，D组患者采用乌司他丁联合肺保护性通气策略；4组患者均在胸腔镜下热灌注化疗结束时改为双肺通气。比较4组患者热灌注化疗前(T0)及热灌注化疗后15 min(T1)、30 min(T2)、60 min(T3)，热灌注化疗结束后2 h(T4)动脉血氧分压(PaO2)、氧合指数(OI)、血氧饱和度(SpO2)、心率(HR)、平均动脉压(MAP)及血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)、巨噬细胞炎症蛋白1(MIP-1)水平，观察4组患者治疗期间不良反应/并发症发生情况。结果时间与方法在PaO2、OI、SpO2、HR、MAP上存在交互作用(P<0.05)；时间在PaO2、OI、SpO2、HR、MAP上主效应显著(P<0.05)，4组患者PaO2、OI、SPO2在T1时下降，在T3时降到最低，HR、MAP在T1时上升，在T3时到达高峰，与T0时比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；方法在PaO2、OI、SpO2、HR、MAP上主效应显著(P<0.05)，C组、D组患者PaO2、OI、SPO2在T2、T3时高于A组、B组(P<0.05)。时间与方法在血清TNF-α、IL-6、IL-10、MIP-1水平上存在交互作用(P<0.05)；时间在血清TNF-α、IL-6、IL-10、MIP-1水平上主效应显著(P<0.05)，4组患者血清TNF-α、IL-6、IL-10、MIP-1水平在T1时开始升高，在T3时达到高峰，在T4时开始下降，与T0时比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；方法在血清TNF-α、IL-6、IL-10、MIP-1水平上主效应显著(P<0.05)，B组、C组、D组患者血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平在T1、T2、T3、T4时低于A组，血清IL-10水平高于A组，C组、D组患者血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平在T1、T2、T3、T4时低于B组，血清IL-10水平高于B组，D组患者血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平在T1、T2、T3、T4时低于C组，血清IL-10水平高于C组(P<0.05)。4组患者治疗期间未出现药物相关不良反应，亦未出现机械通气相关并发症。结论乌司他丁联合肺保护性通气策略可有效抑制肺癌患者热灌注化疗过程中的炎性反应、减轻肺损伤、改善肺泡氧合能力，可行性好，具有较好的肺保护作用。

肺肿瘤；胸腔镜；化学疗法，肿瘤，局部灌注；乌司他丁；通气机，机械；炎症趋化因子类

李建华，赵广平，赵宏娟，等.乌司他丁联合肺保护性通气策略对胸腔镜下热灌注化疗肺癌患者的影响研究.[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(8)：116-120.[www.syxnf.net]

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在全身麻醉下行胸腔镜下热灌注化疗的肺癌患者可采用双肺通气模式或单肺通气模式，而双肺通气模式可导致患侧肺持续膨胀，进而影响热灌注化疗效果，因此目前临床多采用双腔管单肺通气模式(OLV)。OLV可保证肺癌患者患侧肺萎陷，有利于胸腔镜下热灌注化疗药物充分灌注胸腔，但OLV及热灌注化疗液的高温作用会诱发体内多种炎性因子的释放，进而导致肺损伤。因此，积极寻找一种既不影响热灌注化疗效果也不会造成肺损伤的通气策略对于肺癌患者具有重要的临床意义。本研究旨在探讨乌司他丁联合肺保护性通气策略对胸腔镜下热灌注化疗肺癌患者的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2013年2月—2014年2月邯郸市中心医院收治的行择期手术的肺癌患者40例，其中男24例，女16例；年龄68～76岁；临床分期为Ⅱ～Ⅲ期，美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级；入组前均未接受化疗，肺功能检查基本正常或存在轻度混合型肺通气功能障碍，患者及其家属对本研究知情同意，自愿参加本研究并签订知情同意书。采用随机数字表法将所有患者分为A组、B组、C组和D组，每组10例。4组患者年龄、体质量、手术时间、性别、临床分期、ASA分级及淋巴结转移情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1～2)，具有可比性。

表1　4组患者一般资料比较±s)

表2　4组患者一般资料比较

注：ASA=美国麻醉医师协会

1.2方法

1.2.1麻醉诱导4组患者进入手术室后均行常规桡动脉及右侧颈内静脉穿刺，常规监测中心静脉压(CVP)、平均静脉压(MVP)、血氧饱和度(SpO2)及心电图(ECG)等，采用咪达唑仑0.05 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、顺阿曲库铵0.2 mg/kg及丙泊酚1.0～2.0 mg/kg进行麻醉诱导，并在纤维支气管镜引导下插入双腔支气管导管，连接麻醉机以控制通气。

1.2.2麻醉维持4组患者均在胸腔镜下热灌注化疗过程中吸入1%七氟醚，靶控输注瑞芬太尼(血药浓度维持在3～5 μg /L)，间断静脉注射顺阿曲库铵以维持肌肉松弛，脑电双频指数(BIS)维持在40～50，采用Datex-Ohmeda公司生产的Uhma气体浓度监测仪监测呼气末二氧化碳分压(PETCO2)及气道压峰值。

1.2.3胸腔镜下热灌注化疗分别取腋中线和腋后线第6或7肋间作为第1、2穿刺点，在胸腔镜引导下穿刺胸腔并留置16F引流管，第1穿刺点置管方向指向头侧，置管深度约为15 cm，经胸腔镜探查明确管尾位于胸腔顶部后固定，作为灌注管；在第2穿刺点垂直置入胸管，置管深度约为5 cm，作为排液管。采用BR-TRG-Ⅰ型体腔热灌注治疗系统(广州宝瑞医疗技术有限公司生产)连接管道并形成循环通路，将灌注液〔蒸馏水3 000 ml+顺铂300 mg(齐鲁制药有限公司生产)〕加热至(43±1)℃，灌注速度保持在400～600 ml/min，灌注时间约为60 min。

1.2.4通气策略4组患者均在胸腔镜下热灌注化疗即刻改为单肺通气，其中A组患者采用常规单肺通气，潮气量为10 ml/kg；B组患者在A组基础上于麻醉诱导前10 min给予乌司他丁(广东天普生物化学制药有限公司生产，批号：20140168)4 000 U/kg+0.9%氯化钠注射液100 ml缓慢静脉滴注，插管后10 000 U·kg-1·h-1持续静脉泵注；C组患者采肺保护性通气策略，即低潮气量复合呼气末正压通气，潮气量为7 ml/kg，呼气末正压(PEEP)为5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)；D组患者采用乌司他丁联合肺保护性通气策略，乌司他丁用法用量同B组，通气模式同C组。4组患者均在胸腔镜下热灌注化疗结束时改为双肺通气，待患者清醒且通气指标恢复后拔除导管并送返病房。

1.3观察指标分别于热灌注化疗前(T0)及热灌注化疗后15 min(T1)、30 min(T2)、60 min(T3)，热灌注化疗结束后2 h(T4)记录4组患者动脉血氧分压(PaO2)、氧合指数(OI)、SpO2、心率(HR)、平均动脉压(MAP)；同时采集4组患者外周静脉血，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)及巨噬细胞炎症蛋白1(MIP-1)水平，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供；观察4组患者治疗期间不良反应/并发症发生情况。

2　结果

2.1PaO2、OI、SpO2、HR、MAP时间与方法在PaO2、OI、SpO2、HR、MAP上存在交互作用(P<0.05)；时间在PaO2、OI、SpO2、HR、MAP上主效应显著，4组患者PaO2、OI、SpO2在T1时下降，在T3时降到最低，HR、MAP在T1时上升，在T3时到达高峰，与T0时比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；方法在PaO2、OI、SpO2、HR、MAP上主效应显著，C组、D组患者PaO2、OI、SpO2在T2、T3时高于A组、B组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3～7)。

2.2血清炎性因子水平时间与方法在血清TNF-α、IL-6、IL-10、MIP-1水平上存在交互作用(P<0.05)；时间在血清TNF-α、IL-6、IL-10、MIP-1水平上主效应显著，4组患者血清TNF-α、IL-6、IL-10、MIP-1水平在T1时开始升高，在T3时达到高峰，在T4时开始下降，与T0时比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；方法在血清TNF-α、IL-6、IL-10、MIP-1水平上主效应显著，B组、C组、D组患者血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平在T1、T2、T3、T4时低于A组，血清IL-10水平高于A组，C组、D组患者血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平在T1、T2、T3、T4时低于B组，血清IL-10水平高于B组，D组患者血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平在T1、T2、T3、T4时低于C组，血清IL-10水平高于C组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表8～11)。

表3　4组患者不同时间点PaO2比较

注：T0=热灌注化疗前，T1=热灌注化疗后15 min，T2=热灌注化疗后30 min，T3=热灌注化疗后60 min，T4=热灌注化疗结束后2 h；与T0比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

表4　4组患者不同时间点OI比较±s)

注：与T0比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05

表5　4组患者不同时间点SpO2比较

注：与T0比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05

表6　4组患者不同时间点HR比较，次/min)

注：与T0比较，aP<0.05

表7　4组患者不同时间点MAP比较

注：与T0比较，aP<0.05

表8　4患者不同时间点血清TNF-α水平比较±s，ng/L)

注：与T0比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05，与C组比较，dP<0.05

表9　4患者不同时间点血清IL-6水平比较

注：与T0比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05，与C组比较，dP<0.05

表10　4患者不同时间点血清IL-10水平比较

注：与T0比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05，与C组比较，dP<0.05

表11　4患者不同时间点血清MIP-1水平比较

注：与T0比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05，与C组比较，dP<0.05

2.3不良反应/并发症情况乌司他丁用量较小，4组患者治疗期间未出现药物相关不良反应，亦未出现机械通气相关并发症。

3　讨论

胸腔镜下热灌注化疗过程中采用OLV可使肺癌患者患侧肺萎陷，有利于灌注液充分灌注整个胸腔。研究表明，43 ℃左右的蒸馏水2 000～3 000 ml更有利于发挥化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，可有效中止癌细胞转移对胸膜或心包浆膜造成的进行性破坏，继而杀灭肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长。但胸腔镜下热灌注化疗过程中大量热灌注液灌注胸腔可使患者体温升高、血管扩张，且其对肺功能的影响会持续到灌注治疗结束后较长时间，这是因为高温可直接导致肺泡内渗出液渗出增加和肺间质水肿，并由此诱发一系列炎性反应，进一步加重肺泡内渗出液渗出和肺间质水肿，且胸腔镜下热灌注治疗造成的肺损伤较其对心脏的影响更为持久。肺炎性损伤是导致胸腔镜下热灌注化疗后肺炎和呼吸功能障碍等并发症的主要原因[1]，且肺炎性损伤过程中释放的大量炎性细胞因子可导致过度应激反应并引起炎症级联放大效应，进而破坏炎性因子与抗炎因子间的平衡及宿主免疫防御功能[2]。

TNF-α、IL-6和MIP-1是炎性反应过程中重要的炎性递质，参与了急性期反应蛋白的合成及炎性细胞的聚集，与肺损伤严重程度密切相关[3-4]。IL-10主要由Th2淋巴细胞产生，是一种抗炎性细胞因子，可限制和终止炎性反应[5]，还可使单核细胞TNF-α、IL-6合成及分泌减少，抑制白细胞及血管内皮细胞表面黏附因子的表达。乌司他丁是一种从人尿中提取的糖蛋白，可抑制肺内中性粒细胞的黏附、聚集、激活及肺内炎性因子的释放，清除氧自由基，进而减轻肺损伤。本研究结果显示，B组患者血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平在T1、T2、T3、T4时低于A组，提示乌司他丁联合常规单肺通气对降低肺癌患者胸腔镜下热灌注化疗过程中血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平的效果优于常规单肺通气，与文献报道一致[6]；C组患者血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平在T1、T2、T3、T4时低于B组，提示肺保护性通气策略对肺癌患者胸腔镜下热灌注化疗过程中血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平的降低效果优于乌司他丁联合常规单肺通气； D组患者血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平在T1、T2、T3、T4时低于C组，提示乌司他丁联合肺保护性通气策略对肺癌患者胸腔镜下热灌注化疗过程中血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平的降低效果优于单纯采用肺保护性通气策略，对炎性递质的抑制效果更好；D组患者血清IL-10水平在T1、T2、T3、T4时高于A组、B组及C组，提示乌司他丁联合肺保护性通气策略可有效抑制肺癌患者胸腔镜下热灌注化疗过程中炎性反应，进而减少肺损伤[7-8]。此外，笔者还发现B组、C组患者在胸腔镜下热灌注化疗过程中血清TNF-α、IL-6、MIP-1水平升高幅度较大，且高于临床报道的采用低潮气量单肺通气复合呼气末正压通气的肺癌手术患者及单肺通气患者[5，9]，推测胸腔镜下热灌注化疗过程中的温热效应对肺组织造成的炎性损伤可能较手术更为严重，但本研究样本量较小，研究对象异质性还有待考量，仍需进一步研究证实。

PaO2、OI、SpO2可反映肺弥散功能及肺氧合能力，与肺功能密切相关，可作为评估肺功能的重要指标[10]。研究证实，单肺通气过程中患侧肺无通气、通气/血流比例失衡、肺内分流增加等可引起肺内缺氧，导致肺泡及微血管内皮损伤、肺毛细血管通透性增加、中性粒细胞激活、炎性因子和氧自由基释放增多等，并进一步加重脂质过氧化反应，造成肺泡膜损伤，最终形成急性肺损伤[11]。此外，患侧肺萎陷和反复复张、通气侧肺潮气量及气道压增高、潜在性低氧血症等均可导致炎性反应[12]。本研究结果显示，C组、D组患者PaO2、OI、SpO2在T2、T3时高于A组、B组，提示肺保护性通气策略可避免过大剪切力导致的肺泡陷闭并使肺组织扩张，进而改善肺顺应性，增加功能残气量，提高肺泡氧合能力，加用乌司他丁有利于更有效地提高肺泡氧合能力，与黄壮荣等[13]研究报道一致。

综上所述，胸腔镜下热灌注化疗过程中的温热效应及单肺通气模式可引起肺组织炎性损伤，乌司他丁联合肺保护性通气策略可有效抑制肺癌患者胸腔镜下热灌注化疗过程中的炎性反应、减轻肺损伤、改善肺泡氧合能力，可行性好，具有较好的肺保护作用。但本研究研究样本量偏小，需在今后的研究中进一步收集相关病例以验证本研究结果及结论。

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(本文编辑：鹿飞飞)

056002河北省邯郸市中心医院麻醉科(李建华，赵广平，史炯，甄书青，陈永学)；邯郸职业技术学院(赵宏娟)

R 734.2

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.032

2016-04-05；

2016-07-13)