去甲氧柔红霉素与柔红霉素治疗初治AML的疗效分析

初晓丽　　金锷　　王瑞妹　　田宏

[摘要]目的对比分析去甲氧柔红霉素（IDr）联合阿糖胞苷与标准DA（柔红霉素联合阿糖胞苷）方案治疗初治AML（急性髓系白血病）第一疗程的疗效及不良反应。方法回顾性分析沈阳市第四人民医院肿瘤血液科2010年1月～2015年1月入院治疗的初治非早幼粒细胞AML患者89例，根据不同的化疗方案（IA或DA）将患者分为两组，比较并评价两组治疗的有效率及不良反应。结果IA组第一疗程总有效率为94.44%，完全缓解率为55.56%，DA组分别为79.25%和32.08%。两组差异有统计学意义（P<0.05），IA组感染率高，其余不良反应两组间无明显差异。结论IA方案比DA方案治疗初治非早幼粒细胞型AML患者第一疗程完全缓解率高，但IA对患者骨髓抑制时间长，感染率高，不良反应发生率与DA方案差别不大。

[关键词]去甲氧柔红霉素；柔红霉素；阿糖胞苷；急性白血病

[中图分类号]R733.7

[文献标识码]B

[文章编号]2095-0616（2016）03-95-04

近年来，急性粒细胞性白血病（AML）的发病率呈上升趋势，虽然新药的不断出现使急性粒细胞性白血病的完全缓解率（CR）有所提高，但柔红霉素和阿糖胞苷组成的DA方案一直为治疗AML的标准方案。但研究发现，去甲氧柔红霉素（idarubiein）的脂溶性高，副作用小，其治疗效果可能优于柔红霉素，因此越来越多的医疗机构开始应用去甲氧柔红霉素治疗AML。本研究对沈阳市第四人民医院肿瘤血液科5年来收治的初治非早幼粒细胞型AML患者的资料进行回顾性分析，按照不同的化疗方案将患者分为两组，第一疗程分别使用IA（去甲氧柔红霉素与阿糖胞苷）或DA（柔红霉素与阿糖胞苷）治疗，以对比分析两组患者的疗效及安全性，现报道如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

选择2010年1月～2015年1月入院治疗的初治非早幼粒细胞AML患者89例（诊断分型标准依据FAB标准），其中男56例，女33例，M14例，M2 40例，M5 35例，M4 4例，M6 6例。治疗前外周血白细胞计数为（1.8～146.8）×10⁹/L，平均（33.0±14.9）×10⁹/L，骨髓幼稚细胞为22.5%～94.8%，平均（68.5±17.6）%。

1.2方法

1.2.1分组情况将患者按照治疗方案分为去甲氧柔红霉素组（IA组，n=36）和柔红霉素组（DA组，n=53），其中IA组男25例，女11例，年龄最小16岁，最大69岁，平均（46.5±3.2）岁；DA组男31例，女22例，年龄最小18岁，最大69岁，平均（48.1±3.4）岁。两组患者一般资料经统计学分析发现差异不具有统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2.2治疗方案TA组：IDr（去甲氧柔红霉素：PfizerItalia S.r.J，H20080262）6～8mg（m²·d），第1～3天静脉注射，Am-c（阿糖胞苷）100～150mg（m²·d），第1-7天静脉滴注；DA组：DNR（柔红霉素：Actavis Italy S.p.A.，H20100552）30mg（m²·d），Ara-c（阿糖胞苷）100～150mg（m²·d），第1～7天静脉滴注。化疗过程中两组均同时给予止吐、保肝、保护心肌等药物治疗，同时给予空气消毒、成分输血等支持治疗。

1.3观察指标

化疗过程中定期监测血常规、肝肾功能、心电图及体温变化等。并记录用药后骨髓抑制时间、感染发热、胃肠道反应等发生率。化疗结束后3～4周复查骨髓穿刺，按照1987年全国血液学会议制定的标准，将患者的疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）三个等级，总有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%。

1.4统计学处理

统计学分析均使用SPSSl3.0统计软件，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用x²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1两方案疗效比较

第一疗程结束后对两组患者的疗效进行比较，IA组具体情况为CR 20例，占55.56%，PR 14例，38.89%，NR 2例，占5.56%，RR率为94.44%（34/36）；DA组具体情况为CR 17例，占32.08%，PR 25例，占47.17%，NR 11例，占20.75%；RR率为79.25%（42/53）。TA组CR率、RR率与DA组比较差异均有统计学意义（x²=7.13，12.85，P<0.05）。见表2。

2.2不良反应比较

IA组患者存在明显的骨髓抑制，该组患者白细胞下降幅度与DA组比较更大，下降后持续时间长，感染发生率高。IA组化疗后血WBC最低值及WBC<4×10^{9/L持续时间比较差异无统计学意义（P>0.05）；IA组感染发生率高于DA组，差异有统计学意义（x2=5.92，P<0.05）。IA组有6例患者化疗后出现肝功转氨酶轻度升高，DA组有8例患者化疗后出现肝功能转氨酶轻度升高，症状均较轻微，经保肝、降酶治疗后恢复正常。两组患者无一例明显肝肾功能损害，在研究过程中有部分患者出现恶心、呕吐等消化道症状，但由于症状轻微均可耐受，不影响治疗的顺利进行。两组化疗后疗效及不良反应见表2。}

3.讨论

IDr为DNR配基D环上的甲氧基被氢原子取代后形成，这一结构变化使得IDr对类脂的亲和力更强，有很高的脂溶性，能更快、更易穿透细胞膜，使白血病细胞DNA断裂的片段更小；IDr的生物活性比DNR强，血浆半衰期较DNR长，肿瘤细胞对药物摄取率增加，因此它比DNR有更强的杀伤白血病细胞的作用，其主要代谢产物去甲氧柔红霉素醇也具有抗肿瘤活性，在体内的清除时间远大于IDr，并能通过血脑屏障和胎盘。IDr为周期非特异性药物，不诱导P糖蛋白（pgP）表达，故不易产生获得性耐药，与其他蒽环类药物无交叉耐药。多药耐药（MDR）系的细胞对DNR的摄取量很少，而对IDr的摄取量是DNR的10倍，从而使去甲氧柔红霉素比柔红霉素具有更好的抗肿瘤活性。

IA方案中36名患者，完全缓解20例，部分缓解14例，未缓解2例。总有效率94.44%，完全缓解率55.56%；DA组中53名患者，完全缓解17例，部分缓解25例，未缓解11例。总有效率79.25%，完全缓解率32.08%，IA组总有效率及完全缓解率均明显高于DA组，且差异有统计学意义。骨髓抑制为IDr最主要的不良反应，IA组患者与DA组比较化疗后白细胞下降幅度更大，白细胞<4×10⁹/L持续时间明显长于DA组，导致有较高的感染发生率，86.11%的患者发生感染，高于DA组67.92%，且差异有统计学意义。由于去甲氧柔红霉素与柔红霉素结构上的微小差异导致其与其他蒽环类药物比较细胞摄入量增加，有更强的抗肿瘤作用及更长的半衰期，可通过血脑屏障，心脏毒性更小，有报道表明，复发难治性急性髓细胞白细胞血病患者采用去甲氧柔红霉素与Ara-c方案联合治疗有较高的CR率及有效率。本次研究中所有患者化疗过程中均给予应用保肝，止吐，保护心肌治疗，消化道不良反应及肝肾功能损害两组间无明显差异。化疗后多数患者接受粒细胞刺激因子（GCSF）治疗后白细胞能够上升，未发生感染死亡及出血等事件。因此化疗结束骨髓抑制期应加强病房管理，消毒或隔离，对骨髓抑制明显者积极给予升白细胞治疗，强有力的抗菌药预防感染，成分输血等支持治疗，协助患者渡过危险期对整体治疗效果至关重要。

多数文献报道IA方案用于治疗急性髓系白血病疗效明显优于DNR，且缓解持续时间较长，也有少数报道无明显差异。但以往文献多数报道连续多疗程应用IDr完全缓解率优于DNR。研究表明，急性白血病诱导治疗，一疗程即达完全缓解者，疗效好，非一疗程达完全缓解者，肿瘤细胞易产生耐药，复发率高。一疗程诱导失败是急性白血病预后差的因素之一。因此，选用有效药物，提高第一疗程完全缓解率可提高患者疗效，减少耐药产生。

本研究针对初治AML患者一疗程疗效进行评价，发现第一疗程中应用IA方案化疗治疗患者的CR率、RR率分别为55.56%、94.44%与DA组CR率、RR率比较均明显较高，与相关报道具有一致性。IA组感染发生率高，与其骨髓受抑时间长有关，但临床上可通过严格的隔离，消毒等护理措施减少感染机率，提高化疗后患者生活质量。因此，建议初诊的AML患者，在经济条件允许的情况下，在诱导治疗了中应用IA方案，争取一疗程即达完全缓解，可提高患者疗效及无病生存时间，为部分需行骨髓移植患者的治疗争取更多时间。