单纯微波消融及其联合无水酒精注射治疗原发性肝癌的疗效分析

沈裕厚　谢振斌　岳爱民　赵宏峰　魏齐栋　尹宏达

[摘要]目的回顾性分析微波消融（MWA）联合无水酒精注射（PEI）治疗与单纯微波消融治疗原发性肝癌的近期疗效及远期生存率。方法选取新乡市中心医院2009年5月～2012年5月进行的108例行微波消融治疗肝癌患者的临床资料。108例中45例行PEI联合MWA，63例行单纯MWA术。比较两组肿瘤完全消融率、复发率及术后1、2、3年生存率等情况。结果PEI联合MWA组肿瘤完全消融率91.1%（41/45），明显高于单纯MWA组的82.5%（52/63），差异有统计学意义（P<0.05）。PEI联合MWA组及单纯MWA组术后3个月、6个月、9个月、1年、2年局部复发率分别为23.3%、30.8%、70.2%、85.5%、95.8%及9.8%、18.4%、54.7%、74.1%、80.2%，差异有统计学意义（P<0.05）。PEI联合MWA组及单纯MWA组术后6个月、1年、2年、3年总生存率分别为98.6%、90.5%、79.1%、68.2%及90.3%、81.9%、65.5%、50.3%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论MWA联合PEI与单纯MWA治疗相比，对于肿瘤局部控制可取得更好的疗效，显著提高了肿瘤完全消融率，降低患者局部复发率，延长患者生存期，是一种更安全、有效的治疗方法。

[关键词]肝细胞癌；微波消融；无水酒精注射；局部复发率；总生存率

[中图分类号]R735.7 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2016）05-26-05

随着微创技术的发展，手术切除不再是作为肝癌治疗唯一手段，20世纪90年代，以微波消融（microwave ahlation，MWA）、射频消融（radio frequencyahlation，RFA）和无水酒精注射（percutaneous ethonolinjection，PEI）为代表的局部微创治疗技术迅速兴起，影像技术与微创技术的结合，为肝癌治疗提供了原位灭活肿瘤的新方法。大量的文献报道显示这种微创治疗技术在小肝癌的治疗上，其疗效与根治性手术切除相似。特别是对大部分因合并肝硬化、严重的肝功能异常等原因而失去手术治疗机会的原发性肝癌患者，微创治疗提供了一种新的治疗途径。因受肿瘤位置、大小、数目等的影响，单一的局部微创治疗存在消灭病灶不彻底、术后复发率高等不足，也是影响远期疗效的最重要因素。本研究回顾性分析新乡市中心医院肝胆肿瘤外科MWA联合PEI及单纯MWA治疗肝癌患者的临床资料，旨在探讨两种微创联合治疗对患者术后肿瘤局部复发以及生存率的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析新乡市中心医院肝胆肿瘤外科2009年5月～2012年5月就诊的HCC患者中，选取合适患者入组。人选标准：（1）所有患者都经病理证实或符合原发性肝癌诊断标准，甲胎蛋白（AFP）及影像学检查确诊；（2）年龄<79岁，有乙肝病毒感染史；（3）性别不限；（4）肿瘤直径≤5cm，肿瘤数目≤3个；（5）未接受手术、介入、化疗、放疗等；（6）由于患者担心复发或畏惧手术而拒绝行肝切除术，不能进行肝移植或有其他肝切除禁忌证而接受微波消融。排除标准：（1）肝功能C级；（2）肝内病灶广泛不适宜行微波消融者；（3）全身多发转移、淋巴结转移和肝内大血管侵犯者；（4）合并门静脉癌栓；（5）严重的凝血障碍（凝血酶原活性≤40%或血小板≤30×10VL）；（6）肝内胆管细胞癌；（7）失访者。

符合入选标准及排除标准的患者共108例，其中行单纯微波消融治疗的MWA组63例，男47例、女15例，年龄20～78岁，平均（53.6±5.2）岁；MWA联合PEI组根据年龄、性别、体力状态评分、肝功能、肿瘤大小和数目等因素与MWA组患者匹配，选取行微波消融联合无水酒精注射治疗患者45例，男35例、女10例，年龄21～79岁，平均（51.8±4.7）岁。两组患者性别、年龄、肿瘤大小、肝功能Child-Pugh分级及AFP值等差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2仪器及设备

采用Aloka ProSound a7彩色多普勒超声诊断仪，并配以穿刺引导装置。微波仪器使用MTC-3C型微波消融治疗仪（南京庆海微波电子研究所），发射频率2450MHz，输出功率60W。微波消融刀采用14G×18cm，内部置以冷循环系统。

1.3治疗方法

所有病例均选择彩超引导下经皮进行治疗，整个过程采取局部麻醉联合静脉麻醉。根据肿瘤的部位及周围组织的关系，彩超选择进针的部位、角度、深度。在彩超定位下选择病变与体表距离最近且进针途径与大血管和其他脏器距离较远的一点为穿刺点，并在导向设备引导测量下确定穿刺深度及角度，标记进针点。在彩超引导下将微波刀置于肿瘤内。一般要求微波刀头的尖端达到肿瘤的远端边缘，不要突破肿瘤包膜。消融时间可根据肿瘤大小和治疗过程中观察到的病灶情况适当调整，一般情况下，对于小肝癌5min即可完全灭活。要求灭活的范围超出肿瘤边缘1cm。微波消融过程中用盐水纱布隔开周围组织，以免热损伤。单针穿刺单点消融用于肿瘤直径3cm以下，对大结节采用多针穿刺多点消融。MWA功率输出为55～60W，时间为5～10min，每个结节治疗两次。MWA联合PEI组在消融之后穿刺针道经缓慢注入无水酒精，酒精在针孔2～3cm范围内弥散，先注射瘤体深部，再注射瘤体浅部，酒精注射的总量为V=4/3n（R+0.5）（V为无水酒精的总量，R为肿瘤的半径，0.5为修正值），1次注射量不超过10mL，根据酒精的弥散程度及患者的反应情况适当增减注射量。术后给予止血、保肝及预防感染治疗。

1.4疗效判定及随访

根据术前和术后的影像学检查结果对比判断疗效，增强CT或MRI显示整个消融区无强化为肿瘤完全性坏死的标准，如消融区仍有部分强化或肿瘤残余灶为消融不完全。术后1个月开始行超声、肝脏增强CT或磁共振成像扫描及甲胎蛋白水平。术后2年内，每2～3个月复查一次。当超声上显示病灶增大、回声变化、内部出现血流信号，或AFP升高时作增强CT或MRI扫描。原消融区域重新出现病变为局部复发，肝内外的新病灶为远处复发。如果发现可疑病灶，则缩短评估时间间隔。随访截至2015年3月31日。总生存时间定义为自诊断为肝癌之日到死亡或最后1次随访的时间。消融不完全及局部复发均再次进行原消融治疗，门静脉及下腔静脉转移、肝功Child-Pugh分级C级为放弃继续消融治疗标准。记录两组患者肿瘤完全消融率，复发时间，术后1、2、3年生存率。

1.5统计学方法

应用SPSS17.0软件。两组的计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用x²检验。使用Kaplan-Meier曲线进行复发时间函数分析及生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组完全消融率比较

单纯MWA组共63例，完全消融52例，肿瘤完全消融率为82.5%，MWA联合PEI组共45例，完全消融41例，肿瘤完全消融率91.1%，两组比较差异有统计学意义（x²=5.10，P=0.024）。见表1。

2.2两组患者肿瘤局部复发时间函数分析

从Kaplan-Meier曲线可看出，单纯MWA组患者术后3个月、6个月、9个月、1年、2年局部复发率分别为23.3%、30.8%、70.2%、85.5%、95.8%，平均复发时间为（9.0±2.1）个月，而MWA联合PEI组患者术后3个月、6个月、9个月、1年、2年局部复发率分别为9.8%、18.4%、54.7%、74.1%、80.2%，中位复发时间为（12.0±3.6）个月。MWA组局部复发率明显高于MWA联合PEI组，复发时间明显缩短，差异统计学意义（P<0.01）。见图1。

2.3两组患者总生存率比较

本研究共有10例失访患者，其中MWA联合PEI组患者共有4例失访，随访率为91.1%（41/45）；MWA组患者共有6例失访，随访率为90.5%（57/63）。随访时间为5～48个月。Kaplan-Meier生存曲线显示，MWA联合PEI组患者术后6个月、1年、2年、3年总生存率分别为98.6%、90.5%、79.1%、68.2%，平均生存期为（29.0±5.2）个月，而MWA组患者术后6个月、1年、2年、3年总生存率分别为90.3%、81.9%、65.5%、50.3%，平均生存期为（21.0±4.5）个月。MWA联合PEI组总生存率明显高于MWA组，中位生存期明显延长，差异有统计学意义（P<0.01）。见图2。

3讨论

微波消融术是近年来出现的治疗肝癌的新技术，其机制为微波通过偶极子和离子加热两种机制使组织在电磁场的作用下主动产热，在短时间内局部迅速达到65～150%高温，使肿瘤凝固坏死，达到根治目的。微波消融治疗具有侵袭性小，灭瘤效果可靠等特点。对早期肝细胞癌局部消融的患者5年生存率可达到70%以上。Sato等在最早的研究中，证明了对患有晚期肝硬化，多灶性或中央肿瘤的患者MWA是一种安全和有效的治疗方式。也有文献表明，肝肿瘤消融治疗可以应用于伴有严重肝功能不良肝硬化患者，对于任何原因无法进行手术的肝癌患者，肿瘤消融治疗能够有效地控制肿瘤并提高生存率。微波消融不足之处是困难部位消融不完全，当微波场内有较大血管存在时，血流散热显著影响管周一定范围内组织温升高，消融效果减弱。董宝玮等发现，在微波场内相同位点远离血管的肝组织已呈凝固性坏死时，而在血管周围一定范围内肝组织仍以变性、淤血改变为主，未能完全消灭肿瘤组织。本研究结果显示肝癌患者行单纯MWA组共63例，完全消融52例，肿瘤完全消融率为82.5%，有11例患者肿瘤未能完全消融，其中有5例肿瘤位于第一肝门门静脉旁，4例肿瘤位于右肝静脉与中肝静脉夹角处，2例由于肿瘤较大，直径5.0cm，应用两微波刀三维立体定位下消融，存在消融盲区，未能完全消融。因此单纯消融有其局限性，受肿瘤位置、大小、周围血运等影响，消融时需根据情况综合考虑。

超声引导经皮无水酒精瘤内注射（PEI）也是目前治疗小肝癌常用的方法，无水酒精渗透性好，注射瘤体内迅速弥散，与之接触的肿瘤组织及血管内皮细胞发生脱水，蛋白质凝固，癌细胞变性坏死，癌周血管完全闭塞，继而引起癌细胞缺血坏死，达到治疗的目的。PEI在治疗较大肿瘤时存在扩散不完全、损伤正常肝组织、扩散入血等副作用。Kanaka等病理检查，发现直径>3cm的肝癌内常有纤维组织将肿瘤分为多房，妨碍了无水乙醇在肿瘤内的弥散。Shiina等研究手术切除标本显示73%的病灶可以达到完全坏死，所有的病灶均表现为凝固性坏死伴局灶性纤维增生和出血，余下26%的病变可在边缘区和纤维岛状分隔区中找到存活癌灶。所以，本研究根据MWA及PEI两种微创治疗肝癌的优缺点，设计了联合PEI与MWA与单纯MWA来治疗原发性肝癌的方案，通过观察和对比两种方法的局部完全消融率，局部复发时间及总生存率等方面的近远期疗效，来阐述联合PEI与MWA在治疗肝癌中的优势。

本研究显示，PEI联合MWA组肿瘤完全消融率91.1%（41/45），明显高于单纯MWA组的82.5%（52/63），差异有统计学意义。单纯MWA组患者术后平均复发时间为（9.0±2.1）个月，复发病例主要集中在术后9个月以内（45例），而MWA联合PEI组患者术后平均复发时间为（12.0±3.6）个月，复发病例主要集中在术后1年以内（33例），通过局部复发率对比，MWA组明显高于MWA联合PEI组，复发时间明显缩短（P<0.01）。结果表明PEI联合MWA在治疗肝癌时，肿瘤消融率高，局部复发率低，就其因可能为：单一的将微波刀直接插入肝癌组织内后，通过电磁产热，局部高温，最终凝固和灭活癌组织，同时肿瘤周围的血管组织也发生凝固，减少了肿瘤转移。而当肿瘤旁有较大动静血管通过时，存在散热效应，是肿瘤术后局部复发的重要因素。而在消融后再向肿瘤组织注射无水酒精，因肿瘤组织温度升高，细胞膜的通透性增加，有利于无水乙醇渗入肿瘤细胞内，杀灭肿瘤。同时消融后肿瘤间隔被破坏，无水酒精更易向周围扩散，扩大了消融范围，且不受血管散热效应影响，提高肿瘤消融效果。无水酒精形成水保护带，也增强热量对肿瘤的消融作用。由于肝癌组织内细胞间结构松散，而肿瘤周围肝组织由于纤维变的存在阻止酒精进一步扩散，使无水乙醇注入后“选择性”在癌肿内的扩散，因而能迅速有效破坏肿瘤组织，对正常肝组织损伤却较小。PEI与MWA可相互增强疗效，减少副作用。另外，热消融能诱导抗肿瘤免疫，促进抗原释放，增加抗原呈递细胞功能，激活肿瘤特异性T细胞反应。消融后抗肿瘤免疫的增强和免疫细胞的增加有助于抑制肿瘤复发。微波消融后免疫力增强，可能带来生存获益㈣。

另外，本研究通过生存曲线来对比两组患者的术后6个月、1年、2年、3年总生存率，结果显示分别为98.6%、90.5%、79.1%、68.2%及90.3%、81.9%、65.5%、50.3%，对比有显著差异（P<0.01）。这一结果也说明肝癌患者应用MWA联合PEI治疗的总生存率明显高于单纯MWA治疗，中位生存期也明显延长。Giorgio等报道112例肝癌，用大剂量的无水酒精注射术，1和3年的生存率分别为88%和76%。林礼务等对298例原发性肝癌先后进行2871次PEI治疗，治疗后1、2、3、4、5年生存率分别为89.7%、78.8%、66.3%、56.5%和46.7%。本研究结果MWA联合PEI与单纯应用PEI治疗的报道相比，总生存率也有明显提高，进一步说明两种微创治疗联合应用效果要明显优于单一治疗方式。

综上所述，MWA联合PEI与单纯MWA治疗相比，对于肿瘤局部控制可取得更好的疗效，显著提高了肿瘤完全消融率，降低患者局部复发率，延长患者生存期。对肝癌患者MWA联合PEI比单纯MWA治疗是一种更安全、有效的治疗方法。