替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗晚期HCC的安全性分析

黄伍奎　帕哈尔丁·白克热　刘墨

【摘要】 目的：探讨替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗晚期HCC的安全性。方法：46例晚期肝细胞癌患者中25例接受替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗（观察组），21例接受常规TACE治疗（对照组），评价血常规、肝功能以及并发症情况。结果：（1）与对照组比较，观察组TACE术后血小板降低例数更多，差异有统计学意义（P<0.05）。（2）与对照组比较，观察组TACE术后肝功能的影响差异无统计学意义（P>0.05）。（3）与对照组比较，观察组TACE术后并发症中，乏力差异有统计学意义（P<0.05）。结论：替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗晚期HCC是安全的。

【关键词】 肝动脉化疗栓塞术； 肝细胞癌； 替吉奥； 安全性

【Abstract】 Objective：To analyze the safety of metronomic S-1 chemotherapy combined with TACE in the treatment of advanced HCC.Method：In 46 patients with advanced HCC，25 cases received for S-1 metronomic chemotherapy combined with TACE therapy （observation group） and 21 patients received conventional TACE therapy （control group），blood routine，liver function and complication were observed.Result：（1）Compared with the control group，the patieents of platelet reduced was more in observation group after transcatheter arterial chemoembolization （TACE），the difference was statistically significant （P<0.05）.（2）Compared with the control group，the difference of liver function damage in observation group after TACE had no statistically significant（P>0.05）.（3）Compared with the control group，the fatigue difference of TACE postoperative complications of observation group had statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Advanced HCC treated by S-1 metronomic chemotherapy combination with TACE is safety.

【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Hepatocellular carcinoma； S-1； Safety

First-authors address：The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.020

肝细胞癌（HCC）是我国常见的消化道肿瘤之一，我国的肝癌最新年发病及死亡病例数均超过全球平均的50%，分别居中国恶性肿瘤的第2、3位[1]。

肝动脉化疗栓塞术（TACE）是目前公认的中晚期肿瘤经典治疗方法，目前栓塞剂常用的是碘化油、海藻酸钠、PVA颗粒等。因血管栓塞和局部高浓度化疗药物的影响，多数患者TACE术后会出现发热、肝功能损伤、骨髓抑制反应、腹痛、腹胀、饮食差、电解质紊乱、睡眠差等不良反应，其中以肝功能损伤较为常见[2]。部分患者常规TACE治疗效果差，病情进展，目前临床使用替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗，来增加治疗效果。本文主要讨论替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗晚期HCC的安全性，现报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料 从2015年3月-2016年6月本院的住院患者中，选择出符合条件的46例晚期肝细胞癌患者，其中男41例，女5例；中位年龄49岁（35～72岁）；单个肿瘤4例，多个肿瘤42例；肿块位于右叶15例，左叶5例，两叶均有26例；合并血管侵犯17例，合并肺轉移6例，其他部位转移4例；合并心脏疾病5例，合并高血压病5例，合并糖尿病3例。25例接受替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗（观察组），21例接受常规TACE治疗（对照组）。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。入选标准：（1）肝细胞癌符合现代肿瘤学的诊断标准；（2）预计生存期大于3个月；（3）肝功能child评分<9分；（4）患者Karnofsky评分>60分；（5）治疗期间不接受其他治疗；（6）患者本人愿意接受本治疗方法[3]。

1.2 方法 所有患者均采用改良的Seldinger法穿刺股动脉，成功后置入动脉鞘，之后植入导管。超选择至原发性肝癌的供血动脉，将吡柔比星20～60 mg与超液化碘化油制成混悬乳剂，进行肿瘤血管栓塞。观察组TACE术后第1天开始口服替吉奥胶囊（50 mg，2次/d），疗程14 d，对照组TACE术后不服用此药。除替吉奥外，两组患者术前和术后的其他治疗均相同。

1.3 观察指标 1个月后进行评价，降低：降低10%或者降低至正常值下限，升高：升高10%或者升高至正常值上限。（1）血常规：红细胞、白细胞、血小板；（2）肝功能的指标：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、直接胆红素（TBIL）、间接胆红素（IBIL）、白蛋白（ALB）；（3）术后并发症。

1.4 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，小样本数据采用Fisher检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的血常规情况比较 本研究显示，患者TACE术后，观察组血小板降低例数大于对照组，两组比较差异有统计学意义（ 字2=4.114，P=0.043）；两组患者白细胞降低和红细胞降低比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者的肝功能比较 本研究显示，两组患者TACE术后TBIL增高、IBIL增高、ALT增高、AST增高和ALB降低比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组术后并发症比较 本研究结果显示，两组患者TACE术后并发症中只有乏力比较差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

在我国肝癌的治疗手段中，目前约20%的患者接受手术治疗，80%的患者接受肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗。TACE治疗肝癌的证据主要来源于早期的两个随机对照试验和两篇系统评价文章[4-7]。但是肝癌恶性程度高，TACE治疗后部分肿瘤无反应，严重困扰着临床医生。临床治疗同时也表现出多元化，如TACE联合射频消融术、肝动脉灌注化疗治疗、放射性粒子植入联合恩度等，在临床上也取得了一些成绩[8-10]。

替吉奥，也为S-1，最先由日本大鹏药品工业株式会研发，是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌药物，它包括替加氟（FT）和以下两类调节剂即吉美嘧啶（CDHP）、奥替拉西（OXO）。FT是氟尿嘧啶的前体，通过肝脏微粒酶的羟化作用而在体内缓慢释放氟尿嘧啶，口服易吸收，在血液及组织内浓度维持12 h以上。研究表明，口服FT较注射用同等剂量的氟尿嘧啶血药浓度更高[11]，是替代持续静脉滴注氟尿嘧啶的理想药物。CDHP及OXO的作用均为抑制从FT释放出来的氟尿嘧啶的分解代谢，有助于使氟尿嘧啶长时间在血中和肿瘤组织中保持有效浓度，取得与氟尿嘧啶持续静脉输注类似的疗效。此外，OXO在胃肠组织中具有很高的分布浓度，选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断氟尿嘧啶磷酸化，从而影响氟尿嘧啶在胃肠道的分布同时也减轻了氟尿嘧啶引起的胃肠道不良反应。一项Ⅰ/Ⅱ期研究表明，替吉奥对晚期肝细胞癌患者的治疗有效，而且毒性反应较轻[12]。另有一项与最佳支持治疗比较的前瞻性研究中，替吉奧可以明显地延长晚期肝细胞癌患者的生存时间，且不会增加副反应[13]。因此，替吉奥具有高效低毒的特点，符合中晚期肝细胞癌的治疗要求，有一定的临床疗效。

替吉奥能够影响多种细胞因子，下调肿瘤VEGF的表达，抑制肿瘤新生血管形成。一项针对口腔鳞状细胞癌的研究发现，替吉奥可以阻断蛋白激酶/ 核转录因子-κB（Akt/NF-κB）信号通路，抑制磷酸激酶（phosphorylated Akt，p-Akt），VEGF and成纤维细胞生长因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）的表达，进而减少肿瘤血管新生[14]。在乳腺癌患者中，替吉奥可以增加丁内酯（Gamma-butyrolactone，GBL）的水平，抑制VEGF的表达，表现出积极的抗肿瘤血管生成能力[15]。另外，在一项肝细胞癌的动物实验中，替吉奥可以下调VEGF和碱性成纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）的表达，破坏已经形成的肿瘤血管，抑制肿瘤新生血管形成[16]。TACE术后存在VEGF上调，TACE术后联合替吉奥节拍性化疗，有可能改善患者治疗效果。

但是，替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗晚期肝细胞癌（HCC）的报道较少，其组合方案的安全性尚在探索中。本试验探讨的安全性指标有骨髓毒性（血常规）、肝毒性（肝功能）和并发症。既往文献[17-18]报道，骨髓毒性、肝功能损害是介入治疗肝癌不可避免的并发症，但是总体损伤较轻，基本上都可以恢复。本试验数据显示，与对照组比较，替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗晚期HCC患者TACE术后血液白细胞下降、血液红细胞下降以及肝功能各指标的影响差异均无统计学意义（P>0.05），提示替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗晚期HCC这一组合方案和传统的TACE治疗一样安全。观察组血小板下降例数高于对照组，比较差异有统计学意义（ 字2=4.114，P=0.043），提示替吉奥对晚期HCC患者的血小板影响和传统的TACE治疗存在差异，具体原因考虑为替吉奥的骨髓抑制毒性，晚期HCC患者本身存在营养不良，加上TACE的打击，导致两组患者存在差异，但是所有患者均未出现4、5级不良反应。

本试验观察了出血、高血压、乏力、腹泻、腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热九项并发症，其中两组患者只有乏力比较差异有统计学意义（P<0.05）。提示化疗药物对晚期HCC患者的体能状况有一定影响，且晚期HCC患者本身就存在营养不良和肿瘤消耗的情况，所以两组患者表现出存在差异。乏力分级主要为1和2级，少部分患者达到3级，未观察到4、5级不良反应。该研究结果和既往的一些研究结果基本相似，总体来说是安全的[19-20]。

本研究存在许多不足：观察病例数较小，样本的代表性存在一定偏倚；随访时间为TACE术后1个月，随访时间相对较短，没有对远期不良反应进行观察；TACE术中栓塞使用碘化油或者海藻酸钠，存在栓塞剂偏倚；手术为不同医生进行操作，存在操作者偏倚；该研究为非随机对照，存在病例选择偏倚。

总之，替吉奥节拍性化疗联合TACE治疗晚期HCC是安全的，可以作为晚期HCC患者的一种TACE联合治疗方案。

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（收稿日期：2016-12-26） （本文编辑：周亚杰）