Mcl-1小分子抑制剂在肿瘤治疗中的应用进展

姚佳慧，王义仁，周　楠，冯　甜，陈　惠

(第四军医大学药学院药物化学教研室，西安　710032)



·综述·

Mcl-1小分子抑制剂在肿瘤治疗中的应用进展

姚佳慧，王义仁，周楠，冯甜，陈惠*

(第四军医大学药学院药物化学教研室，西安710032)

目的 阐述近年来Mcl-1小分子抑制剂的结构及在肿瘤治疗中的应用。方法归纳国内外的最新研究进展报道，按照分子结构类型，对主要的、具有发展潜力的重要分子抑制剂进行综述。结果采用计算机分子模拟、对接、活性预测，进一步通过毒性和活性测定，各种分子具有大小不等的抑制活性，并在肿瘤治疗中取得了较好的效果。结论Mcl-1有望作为一种开发前景广阔的肿瘤治疗靶点。

抗凋亡蛋白；Mcl-1；小分子抑制剂

细胞凋亡 (apoptosis)又称程序性细胞死亡，是生物体对细胞死亡进行精确调控的一种机制，可促进体内无用或受损细胞死亡。细胞凋亡机制对胚胎发育、维持细胞形态具有重要的作用。与细胞凋亡功能密切有关的B细胞白血病-2(Bcellleukemia-2，Bcl-2)蛋白家族，是细胞凋亡中一类重要的调节蛋白[1]。Bcl-2蛋白家族分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白2类，见图1。前者包括Bcl-2，Bcl-xL，Bcl-x，A1和Mcl-1，它们能通过阻止细胞凋亡，保证其存活；后者包括Bim，tBid，Puma，Noxa，Bak和Bax，它们可促进受损细胞快速死亡[2]。Bcl-2蛋白家族成员大部分都具有结构高度保守的区域，被称为Bcl-2同源结构域(Bcl-2homology，BH) ，包括BH1～BH4，而少部分只具有BH3的同源结构域(如PUMA，Noxa，Bim和Bid)[3]。

图1Bcl-2蛋白家族成员及结构特点

Fig.1Bcl-2familymembersandtheirspecialstructures

抗凋亡蛋白具有BH1～BH4 4个结构域，其表面可形成一段疏水凹槽，通过疏水作用和静电作用，与促凋亡蛋白的BH3结构域发生特异性结合，发挥抑制细胞死亡的作用[4]。同时，细胞可以通过信号传导，BH3-only蛋白可与抗凋亡蛋白发生竞争性的特异结合，诱导Bax等在线粒体膜上发生寡聚体化，并形成了孔道，导致细胞色素C释放到胞浆中，激活Caspase，从而导致细胞死亡[5]，见图2。这2种发挥着截然相反作用的蛋白在体内维持动态平衡，共同决定细胞的生存。

图2Bcl-2蛋白参与的细胞凋亡途径

Fig.2Bcl-2intheapoptosispathway

Mcl-1是Bcl-2家族的抗凋亡蛋白中功能强大、作用独特的一种抗凋亡蛋白[6]。Mcl-1在早期胚胎形成及淋巴细胞、神经细胞、纤维母细胞及肝脏干细胞的功能维持中发挥着举足轻重的作用[7]。而且Mcl-1半衰期短，可受多种信号通路调控转录、表达及降解[6]。就结构而言，Mcl-1与其他的抗凋亡蛋白不尽相同，尤其是其N端。Mcl-1的N末端有2个PEST序列(脯氨酸/谷氨酸/丝氨酸/苏氨酸)。这种结构特异的N端是Mcl-1的转化、定位与磷酸化的速度调控的关键区域，可使Mcl-1对环境和传入信号进行快速的应答[8]。

很多试验证明了Mcl-1是重要的肿瘤治疗靶点。在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌黑色素瘤和白血病等许多肿瘤中，均发现了Mcl-1基因遗传变异[9-10]。此外，当Mcl-1过表达时，可以明显降低Bcl-2抑制剂的作用，如临床上广泛应用的抗肿瘤药物紫杉醇、长春新碱与吉西他滨等，过表达的Mcl-1可显著抑制其药效[11]。

本文重点回顾针对旨在模拟BH3的Mcl-1的小分子抑制剂。

根据活性化合物的来源途径，我们将目前的Mcl-1小分子抑制剂分为以下几类：

1　磺酰胺类小分子抑制剂

高通量的化合物筛选，一直是获得活性先导最直接、最常见的途径。通过对化合物库的理性药物筛选，结合荧光偏振法测定，已获得了一系列的与Mcl-1有亲和力的抑制剂结构。

Abulwerdi等[1]从可与Mcl-1发生亲和力作用的53 000个小分子中筛选并获得了化合物1，并通过核磁共振对接模型与结构-亲和力研究辅助技术，并以其作为先导化合物，进行结构优化，合成了与Mcl-1亲和力更高的化合物2(Kd=180nmol·L-1.Bid-BH3，FPA)[12]。将此化合物应用于白血病细胞后发现，它可激活半胱天冬酶3并抑制肿瘤细胞生长。此外，化合物2对Bak和Bax缺失的细胞具有细胞毒性，所以该化合物极有可能是依赖Bax或Bak而发挥其促凋亡作用的，但其确切机制仍在进一步研究中。化合物1～2的结构式见图3。

图3化合物1～2的结构式

Fig.3Structuresofcompound1-2

Abulwerdi等[12]通过高通量筛选得到3，对其进行结构优化，针对与Mcl-1的BH3区域的亲和力作用，获得了亲和力更大(Ki=490nmol·L-1)的化合物4。这种高亲和力促使细胞色素C释放，并同时激活Caspase3通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡。共免疫沉淀反应显示，4可阻断Mcl-1与Bax/Bak的聚合，使Mcl-1无法发挥抗凋亡作用，而正是这种促凋亡的机制，使其对Bax和Bak双缺陷的细胞无能为力。临床前研究表明，4可显著减缓移植胰腺癌细胞株小鼠肿瘤的生长[13]。化合物3～4的结构式见图4。

在磺胺类化合物中，已有上市的Mcl-1蛋白抑制剂，其中BH3的模拟蛋白物5(ABT-737)、6(ABT-263)与7(ABT-199)等，可以通过与Bcl-2、Bcl-x等结合，而诱导肿瘤细胞凋亡[14]。临床试验证明，Navitoclax与7的促淋巴癌细胞凋亡作用显著。但多项研究证明，Mcl-1的上调抑制了5与6在多种肿瘤治疗中的活性，且Navitoclax等单独应用于肿瘤治疗的效果不甚理想[15]。化合物5～7的结构式见图5。

图4化合物3～4的结构式

Fig.4Structuresofcompound3-4

图5化合物5～7的结构式

Fig.5Structuresofcompound5-7

2　噻唑类抑制剂

BH31-1(8)是一个可与Bcl-2的BH3区域发生特异性结合的化合物，Bemardo等[16]通过与8有亲和力的各种小分子片段进行高通量筛选，获得了与Bcl-2的BH3区域特异结合化合物9及它的同分异构体10[17]。其中9只与Mcl-1结合(Kd=10μmol·L-1.ITC)，而化合物10不仅与Mcl-1亲和力高(Kd=0.25μmol·L-1.ITC)，还可与Bcl-XL结合(Kd=3.4μmol·L-1.ITC)[18]。但在后续研究中发现，不管在高浓度条件下单独使用化合物9和10，或是与5 (ABT-737)合用均没有表现出抑制肿瘤细胞的活性[19-20]。化合物8～10的结构式见图6。

图6化合物8～10的结构式

Fig.6Structuresofcompound8-10

Cohen等[13]对具有α-螺旋结构的BH3肽亲和力高的小分子进行高通量筛选，得到化合物11(MIM1)。MIM1通过与Mcl-1结构特异性结合(IC50=4.78μmol·L-1，Bid-BH3，FPA)，引发Bax/Bak的信号通路，促进细胞凋亡。以11为先导衍生而合成的化合物，均可与Mcl-1及Bcl-xL结合，但在白血病细胞系中却未表现出与Bcl-xL的亲和力。最新研究发现，11只在高浓度(>10μL)下对依赖于Mcl-1和Bcl-xL的细胞凋亡产生促进作用，且其结合位点仅限于Mcl-1的BH3区域，作用范围较窄。提示进一步对化合物11的合理结构优化，并增加合理药效团，有望提高其促凋亡活性。化合物11的结构式见图7。

图7化合物11的结构式

Fig.7Structureofcompound11

3　羟基喹啉小分子化合物

基于荧光偏振法的高通量筛选，Richard等[21]得到1个具有抑制Mcl-1作用的小分子化合物12。以12为先导，结构优化获得化合物13(EU-5346)。在对13的构效关系研究中发现，该化合物对Mcl-1(IC50=310nmol·L-1，Bim-BH3，FPA)的选择性远高于Bcl-2(IC50=40μmol·L-1，Bim-BH3，

FPA)。进一步研究还发现，EU-5346通过诱导细胞色素C释放，引起半胱天冬酶级联反应，导致肿瘤细胞凋亡。作为发展潜力巨大的苗头药物，13正处于临床前的开发研究中。化合物12～13的结构式见图8。

图8化合物12～13的结构式

Fig.8Structureofcompound12-13

4　苯并吡唑类小分子抑制剂

具有活性的小分子片段，可以通过一定的化学键的连接，从而获得亲和力更高、活性更强的新化合物，这也是药物发现的重要途径。武田制药研究所将已报道的小分子化合物14改造得到15[22]。将15与ABT-737的芳基磺胺相连得到化合物16，再将16甲基化得到17，从而获得了Mcl-1与Bcl-xL的双重抑制剂。16与Mcl-1与Bcl-xL的亲和力均呈较高水平，但Mcl-1的IC50为88nmol·L-1，而Bcl-xL的IC50为3.7nmol·L-1，提示16与Mcl-1间具有更高的亲和力作用。进一步的研究中，获得了化合物15可与Mcl-1和Bcl-xL的共结晶，表明结构中的2个结构片段可以各司其职，与相应的抗凋亡蛋白分别结合，从而发挥促凋亡作用[23]。反应方程式见图9。

图9反应方程式

Fig.9Equationofthereaction

5　平面刚性结构的化合物

雅培公司[24]从17 000个抑制Mcl-1小分子中筛选出含有芳基磺胺结构的化合物，采用NuclearOverhauserEffect(NOE)效应产生的静电排斥作用，进行分子片段的结合，得到化合物18和19。把18的吡唑环取代为苯环，得到化合物20，IC50为30nmol·L-1(Noxa-BH3，FPA)，具有较好的Mcl-1抑制作用。此外将19进行结构优化，得到化合物21。19和21与Mcl-1发生结合时，结合区域的位点相同。但由于20含疏水萘基，所以能与Mcl-1的BH3区域结合得更紧密、更稳定。化合物18～21的结构式见图10。

图10化合物18～21的结构式

Fig.10Structuresofcompound18-21

6　2-羧基吲哚(苯并噻吩)衍生物

Friberg等[25]首先获得22和23两个小分子片段，并进一步用核磁共振介导的分子片段对接技术，得到化合物24。24的Kd为0.32μmol·L-1，较单个分子片段的亲和力提高了100倍。Friberg等[25]通过与重组同位素标记的Mcl-1蛋白结合，从分子库中筛选出活性化合物25和26。通过双重标记(15N与13C)Mcl-1蛋白，观察分子片段与Mcl-1/Bim肽复合物的结合方式，见图11。发现25的苯环与A227、M231和F270产生了NOE效应，羧基指向R2563方向；23与Mcl-1结合紧密，羧基位于Mcl-1疏水区域表面指向R263，见图12。将片段23和25连接得到化合物26。在26的立体构型中，吲哚环的分子平面垂直于苯环的分子平面，见图13。化合物26的Ki=0.16μmol·L-1，Bak-BH3，FPA。将苯环4位Cl转移到6位后，得到的新化合物27，它对Mcl-1的选择性(Ki=55nmol·L-1，Bak-BH3，FPA)高于Bcl-xL约16倍，高于Bcl-2约270倍。化学反应方程式见图14。

图11(23)与Mcl-1结合的构型 图12(25)与Mcl-1结合的构型图13(26)与Mcl-1结合的构型

Fig.11Dockingof23toMcl-1Fig.12Dockingof25toMcl-1Fig.13Dockingof26toMcl-1

图14化学反应方程式

Fig.14Equationofchemicalreaction

Burke等[26]将高通量筛选得到的小分子片段，拼接而合成得到三环吲哚-2-羧酸化合物28，见图15。28具有与26相似的亲和力(Ki=3nmol·L-1)，但其配合率(LE)更高，见图16。28对Mcl-1的选择性非常高，相比于和Bcl-2或Bcl-xL作用，28与Mcl-1的作用强100倍。28与Mcl-1结合后观察到A环的羧基指向R263，B环与A227、M231和F270产生NOE效应，C环与疏水区域P3相邻，见图17。此外，在R2的甲基取代表现出与T266较弱的NOE效应，R1指向P2疏水域深部。提示R1极可能是使小分子与Mcl-1的疏水区结合更深的理想位置。

图15三环吲哚合成

Fig.15Synthesisoftricyclicindolederivatives

ZR1R2Ki(M)LESHMe350.38SHH510.39CH2HH1310.35SMEH180.41CH2MEH900.35OMEH180.412-indole-COOHH>100

图16三环吲哚的构效关系分析

Fig.16QSARoftricyclicindolederivatives

图17吲哚与Mcl-1结合的构型

Fig.17DockingofindolederivativestoMcl-1

7　非特异性的Mcl-1的小分子抑制剂

Zhang等[27]通过研究发现，具有平面刚性骨架的芳香杂环化合物29表现出了抗肿瘤活性。它与Mcl-1蛋白的亲和力(Kd=58nmol·L-1，Bid-BH3，FPA)，比与Bcl-2(Kd=310nmol·L-1，Bid-BH3，FPA)的亲和力高。29是通过内质网介导的自吞噬作用和自吞噬基因Beclin1与Bcl-2的相互作用来诱导细胞死亡的。29改造结构得到化合物30，对整个Bcl-2家族成员均有抑制作用[28]。此外，通过29与Mcl-1结合的NMR衍生模型的研究表明，C3和C6位沿与BH3的疏水凹槽结合方向改造可得到31与32。初步细胞试验证明31的促细胞凋亡活性比29强6倍，而32与29的活性相近[29-30]。化合物29～32的结构式见图18。

图18化合物29～32的结构式

Fig.18Structuresofcompound29-32

8　天然提取物

MarinopyrroleA(Maritoclax) 33是从海洋链霉菌中提取而来，最初发现其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 菌株有抑制作用[31-32]，后续研究发现，它还可以有效地抑制白血病细胞和黑色素瘤细胞的Mcl-1，干扰Mcl-1与Bim的相互作用，但对Bcl-xL却无影响[33-34]。最新研究表明，Maritoclax的衍生物34对Mcl-1/Bim复合物的干扰活性是Bcl-xL/Bim的16倍(IC50=6.1μmol·L-1)，衍生物35的IC50为600nmol·L-1，在抑制Mcl-1/Bim复合物活性的表现上，比Maritoclax强15倍[35]。化合物33～35的结构式见图19。

图19化合物33～35的结构式

Fig.19Structuresofcompound33-35

综上所述，抑制过度表达Mcl-1蛋白已成为抗肿瘤研究的重要领域。研究Mcl-1抑制剂对抗肿瘤治疗药物的耐药性有重要的作用。不管是单一应用Mcl-1小分子抑制剂，还是与其他抗肿瘤药物合用均呈现较好的治疗作用。随着对Mcl-1抑制剂的研究也得到了不少成果，但目前的研究还未能实际应用于临床，为肿瘤患者带来福音，所以希望在以后的研究中能够出现更好的Mcl-1抑制剂，并应用于临床治疗。

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Research progress of small-molecule Mcl-1 inhibitors on cancer therapy

YAO Jiahui，WANG Yiren，ZHOU Nan，FENG Tian，CHEN Hui*

(Department of Medicinal Chemistry，the Fourth Military Medical University， Xi′an 710032)

ObjectiveMcl-1isapromisingcancertarget.Thisreviewhighlightsthecurrentresearchprogressontheinhibitionofthistarget.MethodBaseontheinhibitors′structure，thisreviewfocusesonthecurrentstateofMcl-1inhibitors，especiallysomeimportantmembers.ResultAidedbydockingmodelsandhigh-throughputscreen，someinhibitorsshowedratherhighbioactivityandlowtoxicity，furtherinducedBcl-2dependentapoptosisinsometumorcells.ConclusionTherecenteffortswillleadtodiscoverynovelMcl-1inhibitorsforthetreatmentofcancer.

anti-apoptoticproteins；Mcl-1；smallmoleculeinhibitors

国家自然科学基金项目(编号：81573343)

姚佳慧，女，本科生

陈惠，女，副教授

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.05.035

R979.1

A

1004-2407(2016)05-0547-06

2015-12-16)