常规抗菌药物对羊水污染后新生儿脓毒症的预防作用

周智曌，张　峰



常规抗菌药物对羊水污染后新生儿脓毒症的预防作用

周智曌，张峰*

目的评估抗菌药物对羊水胎粪污染后新生儿脓毒症发展的预防作用。方法选择2013年10月至2015年10月符合条件的新生儿250例，随机分为研究组(抗菌药物组，125例，一线抗菌药物治疗3 d)和对照组(无抗菌药物组，125例)。评估两组脓毒症的发病率，监测所有新生儿的呼吸系统、神经系统和全身并发症。结果研究组和对照组脓毒症的发病率比较差异无统计学意义(4.17% vs.5.42%，P=0.63，OR=0.86，95%CI=0.32～1.73)。两组呼吸窘迫的严重程度和持续时间、胎粪吸入综合征的严重程度和发病率、氧疗或机械通气的需求和持续时间以及两组并发症(持续性肺动脉高压、颅内出血、腹泻、死亡、缺血缺氧性脑病等)发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论常规抗菌药物预防不会降低羊水胎粪污染的新生儿脓毒症的发病率。因此，在婴儿没有确诊感染的前提下，建议避免滥用抗菌药物。

预防；抗菌药物；新生儿脓毒症；羊水胎粪污染

0　引言

羊水胎粪污染是指胎儿结肠内容物进入羊膜腔，其发生率约为13%[1-2]。胎儿在宫内喘息或第一次呼吸时易导致胎粪吸入到肺部，致使胎儿患胎粪吸入综合征。羊水胎粪污染的原因通常有3种解释：①胎儿发育成熟引起胎儿宫内排便；②脐带受压引起胎儿迷走神经兴奋而排便；③胎儿由于宫内缺氧使肠蠕动增加、肛门括约肌松弛而排便[3]。羊水胎粪污染后，约5%的婴儿出现胎粪吸入综合征，严重危及新生儿的呼吸系统，并且超过4%的胎粪吸入综合征婴儿出现死亡，后者占所有围产儿死亡的2%[1,3]。子宫内羊水胎粪污染被假设代表胎儿细菌感染[4]，研究表明，胎粪增加了宫内感染和体外细菌生长的可能[5]。近期体外研究证实了胎粪对宿主防御系统的具体影响，胎粪抑制肺泡巨噬细胞的吞噬活性和呼吸爆发反应的作用，致使胎粪吸入综合征患者更易受到感染[6-8]。因此，有研究者应用抗菌药物对羊水胎粪污染的新生儿进行治疗。哌拉西林/他唑巴坦是一种广谱抗菌药物，其中哌拉西林可以与青霉素结合蛋白结合，抑制革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌[9]，他唑巴坦是新型β-内酰胺酶的不可逆竞争性抑制剂，抑酶效果显著[10-11]。然而，有研究表明，凭经验使用抗菌药物对常规胎粪吸入综合征没有作用[12-13]。目前，关于羊水胎粪污染的新生儿细菌感染和胎粪吸入综合征的发病率鲜有报道。因此，本研究比较了使用抗菌药物对羊水胎粪污染后新生儿脓毒症发展(胎粪吸入综合征、临床病程、并发症)的影响，现报道如下。

1　材料和方法

1.1资料来源2013年10月至2015年10月有1 384例孕妇在我院进行分娩，其中250例符合研究标准，并参与本研究。纳入标准：足月新生儿，单胎头位分娩儿，羊水胎粪污染。排除标准：先天性畸形儿；父母拒绝参与研究。符合条件的新生儿在出生1 h内其父母同意参与研究，并进行受试登记。该研究通过医院伦理道德委员会批准。250例患者随机分为2组，研究组(抗菌药物组)125例，对照组(无抗菌药物组)125例。记录母亲和新生儿的相关基线特征，包括脓毒症的危险因素(延迟破膜>24 h，产热≥38 ℃、不洁或频繁阴道检查≥3次、临床绒毛膜羊膜炎、孕妇尿路感染)、胎儿宫内窘迫、胎粪浓度等。两组人口基线特征比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　两组患者的基线特征(例，%)

1.2脓毒症诊断标准国际儿科脓毒症诊断共识：脓毒症是指感染引起的全身炎症反应综合征。感染是由细菌、病毒、真菌或其他病原体等造成，发热、咳嗽和白细胞增多等提示肺部感染[14]，瘀斑和紫癜也提示感染，白细胞介素6、微血沉和C反应蛋白等可以作为辅助诊断标准。重症脓毒症是指脓毒症合并心血管功能障碍、急性呼吸窘迫综合征、2个或更多器官功能障碍(呼吸、神经等)。

1.3治疗方法研究组新生儿预防性应用哌拉西林/他唑巴坦(浙江昂利康制药有限公司) 2.5 g，每6小时1次静脉滴注，连续应用3 d；对照组患者未接受任何抗菌药物治疗。所有婴儿均接受脓毒症筛查和血培养实验。脓毒症筛查时间为出生后2、12、72 h或72 h以后，筛查指标包括总白细胞数，中性粒细胞数和不成熟中性粒细胞比率(库尔特计数和外周血涂片检查)，微血沉和C-反应蛋白。血培养时间为出生后2 h和2 h以后，血培养检测指标包括金黄色葡萄球菌、革兰阴性菌等。两组婴儿如果出现相应症状(呼吸窘迫、嗜睡、腹胀、温度或血流动力学不稳定、低血糖、呼吸暂停或任何其他系统异常)，均需要进一步检查(胸部X光片、动脉血气、腰椎穿刺等)，同时，应延长研究组的抗菌药物使用时间(>3 d)或更换抗菌药物，对照组开始使用抗菌药物。所有婴儿都接受支持性护理，维持体温、体液和血糖平衡，维持呼吸、心脏或其他系统的稳定。监测新生儿每天的生命体征(心率、呼吸频率、血压、血氧饱和度、呼吸窘迫)直至出院(最少72 h)或死亡。在出院后2 d、2周和4周进行随访，观察新生儿脓毒症症状和生命体征。本研究中无一例随访丢失。

1.4检测结果主要结果是发病初期(出生72 h内)或迟发性(出生72 h后)疑似脓毒症(临床症状或脓毒症筛选，≥2次阳性)和确认脓毒症(血培养阳性)；次要结果包括胎粪吸入综合征的发病率和严重程度，以及并发症、缺氧缺血性脑病的发生率，住院时间和死亡率。

1.5并发症检测比较两组患者并发症(包括气胸、持续性肺动脉高压、颅内出血、少尿、氮血症、腹泻、死亡及缺血缺氧性脑病等)的发生率。

2　结果

2.1主要结局检测主要结局是对所有婴儿疑似和确认脓毒症进行评估，如表2所示，对照组、研究组疑似脓毒症的发病率分别为11.2%、8.8%，确认脓毒症的发病率分别为5.6%、4.8%，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2血培养监测结果共检出金黄色葡萄球菌4例，革兰阴性菌9例(大肠杆菌2例、假单胞菌2例、不动菌1例、克雷伯杆菌4例)。研究组、对照组分别有3例、4例出现迟发性脓毒症(P=0.52，OR=0.75，95 %CI=0.20～1.7)。研究组有3例(2.4%)患者抗菌药物使用时间>3 d，2例(1.6%)患者更换抗菌药物。对照组有15例(13%)患者应用抗菌药物，主要原因是血培养阳性13例，腰椎穿刺提示脑膜炎1例，脓毒症筛查阳性症状1例，临床症状提示感染(腹泻和皮肤疱疹)5例。

表2　两组脓毒症发病情况比较(例，%)

2.3次要结局检测次要结局是对所有婴儿出生48 h内的呼吸功能进行评估，见表3。由表3可见，研究组和对照组分别有38例、35例新生儿出现呼吸窘迫，两组分别有20例、19例新生儿需要氧疗(脉搏血氧饱和度监测，SpO2<90%)，两组差异均无统计学意义(P>0.05)。此外，两组呼吸窘迫的严重程度和持续时间、胎粪吸入综合征严重程度和发病率、氧疗或机械通气的需求和持续时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4并发症住院期间死亡5例，其中，研究组2例，对照组3例。死亡原因：缺氧缺血性脑病伴随持续性肺动脉高压呼吸衰竭2例，缺氧缺血性脑病伴随感染性休克呼吸衰竭3例。两组并发症发生率比较差异无统计学意义。见表4。

表3　两组呼吸结局比较(例，%)

表4　两组并发症比较(例，%)

3　讨论

有研究者怀疑羊水中存在胎粪会增加新生儿患脓毒症的风险。过去研究表明，改变羊水抑菌性能的胎粪会诱发胎儿感染[1,5,15]。Craig等[6]研究也表明，降低宿主免疫反应会引起感染的增加。在胎粪吸入综合征的临床和影像学研究的基础上鉴别细菌性肺炎，导致全球范围内的医生开始对羊水胎粪污染的胎儿使用抗菌药物[16-17]。

最近有研究者开始质疑脓毒症的总发病率与抗菌药物减少或阻止通过羊水胎粪污染出生婴儿感染有关。Wiswell等[11]通过血培养检测发现，741例羊水胎粪污染新生儿菌血症的发病率为0.7%，而正常的羊水新生儿菌血症发病率为0.8%，两者比较差异无统计学意义。Singh等[18]通过血培养阳性检测到2.5%的新生儿患有胎粪吸入综合征。Gosalbes等[19]发现，由于胎粪吸入而进行气管插管的婴儿的脓毒症发病率与气管插管的婴儿比较无显著差异。表明脓毒症的发病率与新生儿胎粪污染无明显相关性。

早期研究发现，胎粪吸入综合征的婴儿抗菌药物对感染发病率无显著影响，抗菌药物组与无抗菌药物组的脓毒症发病率分别为4%、5%，且两组呼吸窘迫的严重程度和持续时间、氧疗持续时间、死亡率等均无显著差异[11-12]，与本研究结果相似。表明预防性抗菌药物对于羊水胎粪污染的新生儿没有明显的益处，使用抗菌药物后感染和呼吸系统并发症的发病率没有降低，羊水胎粪污染的新生儿总死亡率没有变化。

综上所述，预防性应用抗菌药物对羊水胎粪污染的新生儿脓毒症发病率没有显著影响。在婴儿没有确诊感染的前提下，建议避免滥用抗菌药物。

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Prophylactic effect of routine antibiotics in neonatal sepsis due to meconium-stained amniotic fluid

ZHOU Zhi-zhao,ZHANG Feng*

(Department of Neonatology,Model District Hospital of Yangling,Xianyang 712100,China)

ObjectiveTo evaluate the prophylactic effect of routine antibiotics on neonatal sepsis due to meconium-stained amniotic fluid.MethodsTotally 250 eligible neonates in our hospital from October 2013 to October 2015 were randomized into 2 groups according to whether to use first-line antibiotics for 3 d.The incidences of sepsis in study group (n=125) and control group (n=125) were evaluated,and the respiratory,neurological,and systemic complications of all the neonates were monitored.ResultsThere was no significant difference in the overall incidence of sepsis between study group and control group (4.17% vs.5.42%,P=0.63,OR=0.86,95%CI=0.32～1.73).No significant difference was found between the two groups in the duration and severity of respiratory distress,the severity and incidence of meconium aspiration syndrome,the requirement and duration of oxygen therapy or ventilation,and the complications (including persistent pulmonary hypertension,intracranial hemorrhage,diarrhea,mortality and hypoxic ischemic encephalopathy).ConclusionRoutine prophylatic antibiotics will not decrease the incidence of neonatal sepsis due to meconium-stained amniotic fluid,so we suggest that the antibiotics abuse should be avoided when the neonates infection has not been confirmed.

Prophylactic;Antibiotics;Neonatal sepsis;Meconium-stained amniotic fluid

2016-01-06

咸阳市杨凌示范区医院新生儿科，陕西 咸阳

712100

10.14053/j.cnki.ppcr.201608020