胎龄小于34周早产儿坏死性小肠结肠炎危险因素的病例对照研究

程舒鹏　芦　起　周　敏　余加林



·论著·

胎龄小于34周早产儿坏死性小肠结肠炎危险因素的病例对照研究

程舒鹏芦起周敏余加林

目的探讨胎龄<34周的早产儿发生坏死性小肠结肠炎(NEC)的危险因素。方法纳入2010 年3月至2015年3月重庆医科大学附属儿童医院NICU住院的、胎龄<34周的Bell分期≥Ⅱ期的NEC早产儿，以同期NICU住院的非NEC早产儿为对照组，样本量对照组与NEC组2∶1。截取母孕期肝内胆汁淤积症(ICP)、生后窒息、家族过敏史、母乳喂养、胎粪吸入综合征、先天性心脏病、败血症、输血和口服益生菌等因素行单因素分析和多因素logistic回归分析，考察发生NEC的危险因素。结果NEC组纳入66例(Ⅱ期50例，Ⅲ期16例)，非NEC组132例早产儿进入本文分析。两组早产儿性别、胎龄、出生体重、分娩方式和出生地点等基线资料差异均无统计学意义(P>0.05)。NEC病例在1月份发病最多(9例)，8月份最少(2例)。66例NEC患儿发病在生后2～27 d，平均为15.5 d 。单因素和多因素Logistic回归分析均显示母孕期ICP(OR=2.38,95%CI:1.74～5.49)、输血(OR=3.33,95%CI:1.76～5.78)、新生儿窒息(OR=2.49,95%CI:1.69～4.95)和败血症(OR=4.05,95%CI:2.01～6.87)可增加NEC的发病风险，口服益生菌为NEC发生的保护因素(OR=0.91,95%CI:0.48～0.94)。结论母孕期ICP、新生儿窒息、败血症和输血可增加胎龄<34周早产儿NEC的患病风险，口服益生菌为NEC的保护因素。

坏死性小肠结肠炎；危险因素；胎龄；早产儿

坏死性小肠结肠炎(NEC)是一种非常严重的新生儿胃肠道疾病[1]。在美国NEC的发病率为0.07%～0.1%，其中极低出生体重儿发病率可达5%～10%[2]。据统计，NEC病例中约90%为早产儿，7%～25%为足月儿[3,4]。有流行病学研究表明，NEC是多因素综合作用的结果，早产、低出生体重、败血症、输血和肠道喂养等与NEC的发生高度相关，母乳和益生菌为保护因素[5,6]。晚近，有研究表明母孕期肝内胆汁淤积症(ICP)[7]、家族过敏史[8]、胎粪吸入综合征(MAS)[9]、先天性心脏病(CHD)[10]等因素也可能与NEC的发生密切相关。 本研究收集重庆医科大学附属儿童医院(我院)NICU近5年胎龄<34 周NEC 患儿的临床资料，分析与发生NEC有关的危险因素，以期为临床医生对NEC高危儿的防治提供线索。

1　方法

1.1NEC 的诊断和分期标准采用《实用新生儿学》第4版修正Bell分期诊断标准[11]。

1.2NEC组纳入标准 ①2010 年3月至2015年3月我院NICU住院的新生儿；②胎龄<34周；③符合NEC诊断且Bell分期≥Ⅱ期[11]。

1.3对照组选择在同期入住我院的NICU的非NEC新生儿中，选择出生日期(相差<2个月)、胎龄(相差<1周)、出生体重(相差<100 g)与NEC组匹配的病例为对照组，样本量对照组与NEC组2∶1。

1.4NEC组和对照组共同排除标准①合并先天性免疫缺陷、遗传代谢病和消化道畸形的病例；②本文设定的危险因素资料记录不完整者。

1.5资料截取

1.5.1一般情况在病案系统中截取2组患儿基线资料，包括出生日期、性别、胎龄、出生体重、发病日龄、分娩方式、出生地点和结局。

1.5.2危险因素定义及截取通过复习文献采集以下因素行NEC危险因素分析，①母孕期ICP：皮肤瘙痒、血胆汁酸升高、肝功能异常等，以病史记录为准。②家族过敏史：患儿父亲和(或)母亲的过敏史，包括过敏性鼻炎史、哮喘史、食物药物过敏史及不明原因荨麻疹史等[8]。③MAS[9]：生后有胎粪吸入史，有呼吸窘迫表现。④CHD[10]：心脏超声诊断且有血流动力学改变 。⑤新生儿窒息[12]：各种病因引起缺氧并导致全身多脏器损害， Apgar评分≤7分。⑥败血症[13]：血培养2次阳性或临床诊断败血症。⑦输血[14]：输注悬浮红细胞后24 h内发生NEC者。⑧口服益生菌：如枯草杆菌二联活菌颗粒、双歧杆菌乳杆菌和布拉氏酵母菌等[15]。⑨纯母乳喂养。其中③～⑨指标仅采集NEC组发病前的病史记录，对照组采集住院期间的病史记录。

2　结果

2.1一般情况NEC组66例，其中Ⅱ期50例，Ⅲ期16例，病例的纳入和排除流程如图1所示。对照组选择了132例符合匹配条件非NEC新生儿进入分析。表1显示两组一般情况差异均无统计学意义(P>0.05)。

图1研究对象筛选流程

NEC组(n=66)对照组(n=132)χ2/tP胎龄/周29.8±1.630.7±1.51.490.154出生体重/g1595±3681680±2620.480.675产妇年龄(岁)28.4±2.127.3±3.00.710.437性别男38(57.6)75(56.8)0.810.389女28(42.4)57(43.2)0.690.438生产方式阴道产26(39.4)58(43.9)0.930.354剖宫产40(60.1)74(56.1)0.580.476出生地点城市32(48.5)68(51.5)1.210.165农村28(42.4)54(40.9)1.860.142未知6(9.1)10(7.6)0.760.276

2.2NEC临床表现和转归NEC病例在11月至次年3月发相对病较多，其中1月份发病最多(9例)；在6～10月份发病相对较少，8月份发病最少(2例)。

NEC组患儿NEC发病在生后2～27 d，平均为15.5 d；胎龄<32周早产儿NEC平均发病日龄为18 d，32～33+6周早产儿NEC平均发病日龄为15 d。

NEC组均行保守治疗(绝对禁食、胃肠减压、应用抗生素和补液)，其中10例肠穿孔并发腹膜炎，行开腹下腹腔引流术。8例死亡，52例治疗好转后出院。

2.3NEC危险因素的单因素分析表2显示，母孕期ICP、新生儿窒息、败血症、输血、口服益生菌比例NEC组和对照组差异均有统计学意义(P<0. 05) ；家族过敏史、母乳喂养、MAS和CHD发生率两组间差异无统计学意义(P>0. 05)。

2.4NEC危险因素Logistic回归分析将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归模型，表3显示母孕期ICP、输血、新生儿窒息和败血症可增加NEC的发病风险，口服益生菌为NEC发生的保护因素。

NEC组(n=66)对照组(n=132)χ2/tP母孕期肝内胆汁淤积症9(13.6)8(6.6)5.310.015新生儿窒息30(45.5)34(25.8)7.870.007家族过敏史6(9.1)9(6.8)1.540.239胎粪吸入综合征1(1.5)3(2.2)0.690.682败血症28(42.4)23(17.4)9.720.001先天性心脏病13(19.7)25(18.9)0.910.392口服益生菌4(6.1)15(11.4)4.170.017母乳喂养15(22.7)28(21.2)0.970.418输血16(24.2)10(7.5)6.520.008

表3NEC危险因素的Logistic回归分析

项目BetaSEPχ2OR(95%CI)母孕期ICP0.8670.1870.0329.7212.38(1.74～5.49)新生儿窒息0.9120.0360.0111.1242.49(1.69～4.95)败血症1.3990.0210.0070.1654.05(2.01～6.87)口服益生菌-0.0940.2160.0410.7680.91(0.48～0.94)输血1.2030.0180.0011.7833.33(1.76～5.78)

注ICP: 肝内胆汁淤积症;Logistic回归模型R2=0.75,P=0.039；变量编码：NEC，有=1，无 = 0；妊娠期肝内胆汁淤积症，有= 1，无=0；生后窒息，有=1，无= 0；败血症，有=1，无= 0；口服益生菌，有=1，无= 0；输血，有=1，无= 0

3　讨论

本研究采用病例对照研究设计，通过复习文献，从病史中截取了9项与NEC发生可能相关的因素行单因素和多因素分析，发现在胎龄<34周早产儿中，母孕期ICP、新生儿窒息、败血症、输血可显著增加NEC的发生风险，而口服益生菌则为保护因素，且效应量的95%CI较窄，精确性较好。

美国Snyder 等[16]研究发现NEC发病高峰在6月份和12月份。瑞典Ahle等[17]研究发现NEC发病高峰在11月份，低峰在5月份。国内尚无NEC发病时间的报告，本研究发现重庆地区NEC在11月至次年3月发病最多，6～8月份发病较少，提示寒冷气候环境与NEC的发病可能有一定联系。

本研究胎龄<32周早产儿NEC的平均发病日龄为18 d，32～33+6周平均发病日龄为15 d。Neu等[1]发现早产儿NEC常发生在生后13～23 d，胎龄32 周时最高。Yee等[18]发现，胎龄>32周的早产儿NEC发病时间为生后6～18 d，而胎龄≤32周、低出生体重的早产儿，NEC发病时间为生后15～28 d，与本文结果较为一致。

ICP是妊娠中晚期最常见的疾病之一，主要以皮肤瘙痒、黄疸伴血清胆汁酸水平升高、转氨酶轻中度增高等为典型特征，母孕期ICP可引起胎儿早产、宫内窘迫和羊水粪染等严重后果[8]。Costoya等[19]发现高浓度胆汁酸可引起暴露于羊水中的胎盘绒毛静脉收缩，血供明显下降，胎儿肠管微循环障碍致使肠管淤血、坏死，同时缺氧缺血状态下肠黏膜产生的自由基增多，介导“再灌注损伤”，均为NEC发生的重要病理生理基础，本文结果显示母孕期ICP与NEC发病风险的OR值为2.38，在4个有统计学意义NEC危险因素中的效应量最小。

此外，本研究发现输血可增加NEC的发病风险3.3倍。Paul等报道约27%新生儿在输血48 h内发生NEC，可能与早产儿贫血以及高胆红素血症的换血治疗有关。输血可导致体内血液重新分布，改变了肠系膜血供，同时带来了大量自由基，再灌注损伤[14]。此外，本研究结果也支持新生儿窒息和败血症为NEC发生的危险因素[12,15]。Neu等研究表明，生后缺氧窒息可诱发机体防御反射，导致肠系膜血管强烈收缩，体内血流重新分布，出现肠道上皮细胞缺血缺氧，甚至变性、坏死[12]。本研究发现败血症可增加NEC的发病风险4倍，效应量最大。有研究表明，败血症时细菌在血液内大量繁殖，并产生毒素，作用于肠道细胞，不成熟的肠道暴露于这些因素后，产生大量细胞因子，导致机体抗炎和促炎信号途径的失衡，引起肠黏膜坏死，损伤肠屏障功能[15]。

范娟等[15]研究表明益生菌可促进肠道正常菌群的定植和生长，增强肠道黏膜屏障功能以及调节肠道黏膜炎症反应，减少新生儿NEC 的发生。然而也研究表明，不同菌株对儿童胃肠道疾病的疗效可能有所不同, 但其机制并不十分明确。本文由于所用益生菌种类有限(枯草杆菌二联活菌颗粒、双歧杆菌乳杆菌、布拉氏酵母菌)，且部分患儿口服混合益生菌制剂，观察到的效应量较小(OR=0.91)，仍有待深入研究。

本研究同时纳入了母乳喂养因素，但未发现其对NEC 发病产生影响，分析原因可能与喂养频率差异较大等因素有关[16]。因此，后期有必要将母乳喂养策略标准化，继而开展前瞻性研究加以证实。此外，有报道CHD、MAS与胎龄>37周新生儿 NEC的发生密切相关，但在本研究胎龄<34周早产儿中未得出类似结论[9,17]。

本研究的不足之处和局限性：①为单中心回顾性研究，样本量较小；且危险因素的采集基于病案系统，可能某些与NEC相关的重要信息未被记录；②仅纳入了NEC≥Ⅱ期的患儿，可能低估了某些危险因素与NEC的相关性。

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(本文编辑：丁俊杰)

Risk factors for necrotizing enterocolitis in gestational age < 34 weeks preterm neonates: a case-control study

CHENGShu-peng,LUQi,ZHOUMin,YUJia-lin

(DepartmentofNeonatology,Children'sHospital,ChongqingMedicalUniversity,andMinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders,Chongqing400014,China)

LU Qi，E-mail:qilu_qi@hotmail.com

Objective To evaluate the risk factors for NEC in gestational age (GA)<34 weeks neonates.MethodsRisk factors associated with NEC were investigated using a retrospective case-control design. Patients with Bell′s stage NEC ≥Ⅱ were identified between 1st March 2010 and 1st March 2015. Each case was paired with two GA- and weight-matched controls. Data were collected from medical records,including ICP, asphyxia after birth, family allergy history, breast feeding, MAS, sepsis, CHD, probiotics and transfusion of PRBC, and univariate and logistic regression analyses employed to analyze the risk factors related to NEC.ResultsA total of 66 cases and 132 controls were enrolled.The demographic characteristics of the two groups were not statistically significant. The onset time of 66 cases was 2-27 d after birth and the average time was 15.5 d. Variation in months after NEC was diagnosed was noted, with a peak in January (9 cases) and a trough in August (2 cases). Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) (OR=2.38,95%CI:1.74-5.49),transfusion with packed red blood cells (PRBCs) (OR=3.33,95%CI:1.76-5.78),postnatal asphyxia (OR=2.49,95%CI:1.69-4.95) and sepsis (OR=4.05,95%CI:2.01-6.87) were significantly associated with NEC. Probiotic use was protective factor.ConclusionA seasonal variation in months in babies with NEC was observed. A range of conditions was found to be associated with an increased risk of NEC under 34 weeks′ gestation. IICP, asphyxia after birth, sepsis and transfusion of PRBC were found to be associated with an increased risk of NEC under 34 weeks′ gestation. Probiotics was a protective factor.

Necrotizing enterocolitis；Gestational age；Risk factors；Preterm

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.02.008

重庆市自然科学基金:cstc2014jctjA10052; 重庆医科大学附属儿童医院基金:lcyj2014-8

重庆医科大学附属儿童医院新生儿科，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室重庆，400014

芦起，E-mail:qilu_qi@hotmail.com

2016-01-05

2016-03-15)