氧化-还原生物催化偶联去消旋的研究进展

曾　浩，薛亚平，郑裕国

(浙江工业大学 生物工程研究所，浙江 杭州 310014)



氧化-还原生物催化偶联去消旋的研究进展

曾浩，薛亚平，郑裕国

(浙江工业大学 生物工程研究所，浙江 杭州 310014)

手性化合物是医药、农药和精细化学品的重要中间体，去消旋外消旋化合物是生产光学纯手性化合物的一个重要策略。氧化-还原生物催化偶联去消旋是目前制备手性化合物的重要方法，不仅简化了催化系统、提高了原子利用率和催化效率，而且经济环保。综述了氧化-还原生物催化偶联去消旋2-羟酸、氨基酸和醇的研究进展。

去消旋；氧化-还原生物催化偶联；2-羟酸；氨基酸；醇

手性化合物被广泛应用于医药、农药和精细化学品等领域，用高效经济的方法合成光学纯的手性化合物是化学、医药产业的重要目标[1-2]。多酶级联反应是在催化反应过程中将多个酶组合在一起完成多步连续的催化反应，主要有4种形式：线性级联、正交级联、平行级联和循环级联[3]，如图1所示。

图1　4种多酶级联反应示意图

多酶级联中的氧化-还原生物催化偶联被广泛应用于去消旋反应。氧化-还原生物催化偶联去消旋法首先通过具有选择性的氧化酶氧化外消旋化合物中的一种构型，得到潜手性的酮或者亚胺，然后利用具有立体选择性的还原酶，将相应潜手性的酮或者亚胺还原为另一种构型，如图2所示。

图2氧化-还原生物催化偶联去消旋外消旋化合物

Fig.2Deracemization of racemic compounds by biocatalytic redox cascade

与化学拆分、酶法拆分以及不对称合成相比，氧化-还原生物催化偶联去消旋提高了原子利用率及催化效率，简化了催化系统，是目前制备手性化合物的重要方法[4-8]。作者在此对氧化-还原生物催化偶联去消旋2-羟酸、氨基酸和醇的研究情况进行总结归纳，拟为其深入研究提供帮助。

1　氧化-还原生物催化偶联去消旋2-羟酸

2-羟酸类化合物的羧基侧C-1位同时具有羟基和羧基2个官能团，因此性质十分活泼[9]。光学纯的2-羟酸是制药和精细化工的重要中间体[10]，如，(R)-扁桃酸是头孢菌素及青霉素的合成砌块[11]、(R)-邻氯扁桃酸是合成氯吡格雷的重要中间体[12]、(R)-3-苯基乳酸被广泛用于合成恩格列酮[13]。研究表明，单一构型2-羟酸合成的药物与外消旋2-羟酸合成的药物相比，药效提高，药物的副作用降低，因此，很多药物的合成都采用单一构型的2-羟酸。2-羟酸对映体是重要的手性拆分剂和手性催化剂，可用于多种不对称合成反应中[14]。因此，具有光学活性的2-羟酸具有广阔的市场前景，已成为研究热点。

氧化-还原生物催化偶联去消旋2-羟酸是通过具有选择性的2-羟酸脱氢酶氧化外消旋2-羟酸中的一种构型，得到潜手性的酮酸，再利用具有立体选择性的羰基还原酶，把相应潜手性的酮酸还原为另一种构型。该方法的理论原子利用率为100%，并且已经发现了很多具有立体选择性的2-羟酸脱氢酶和羰基还原酶，应用价值高。表1列举了氧化-还原生物催化偶联去消旋2-羟酸的研究情况。

表1氧化-还原生物催化偶联去消旋2-羟酸

Tab.1　Deracemization of 2-hydroxy acids by biocatalytic redox cascade

氧化-还原生物催化偶联去消旋2-羟酸的关键是筛选到具有立体选择性的2-羟酸脱氢酶和羰基还原酶。1992年，日本学者Tsuchiya等[15]首先筛选到具有(S)-扁桃酸脱氢酶的产碱杆菌(A.bronchisepticusKU1201)和具有立体选择性羰基还原酶的粪链球菌(S.faecalisIFO12964)，并使用这2个菌建立氧化还原体系实现了外消旋扁桃酸转化为(R)-扁桃酸。(S)-扁桃酸被醇脱氢酶氧化为苯乙酮酸后，不分离反应体系，直接加入粪链球菌的静息细胞提取物及NADH不对称还原苯乙酮酸，(R)-扁桃酸的收率可达到80%，ee值大于99%。但是，该反应需要直接加入辅酶，成本较高。随后，Takahashi等[16]筛选到绿脓假单胞菌(P.polycolorIFO 3918)和微球菌(M.freudenreichiiFERM-P 13221)，建立了氧化还原体系，采用一锅法去消旋外消旋扁桃酸，在反应体系中添加辅助底物葡萄糖解决了辅酶再生，反应24 h后，45 g·L-1底物中(S)-扁桃酸被完全氧化，收率超过70%，ee值大于99%，反应成本大幅降低。

基因工程菌相比野生菌，具有培养方法简单、生长快、培养周期短、抗污染能力强、成本低等优点，构建2-羟酸脱氢酶和羰基还原酶的工程菌去消旋2-羟酸具有很大的应用优势。王海勇等[17]构建了三酶表达系统去消旋邻氯扁桃酸，从荧光假单胞菌获取(S)-扁桃酸脱氢酶(SMDH)基因，构建含SMDH的工程菌Ⅰ；从枯草芽孢杆菌获取葡萄糖脱氢酶(GDH)基因，从酿酒酵母获取羰基还原酶(CR)基因，构建表达GDH和CR的工程菌Ⅱ；将工程菌Ⅰ、Ⅱ混合培养，去消旋邻氯扁桃酸获得(R)-邻氯扁桃酸，反应6～10 h的收率达85%，ee值为95%。该体系通过构建GDH解决了辅酶循环，且不需额外添加辅酶。

研究发现，利用醇脱氢酶和羰基还原酶也可以实现氧化-还原生物催化偶联去消旋2-羟酸，底物的最高收率达到100%，ee值最高达到94%[18]。氧化反应中采用立体选择性的乙醇酸氧化酶(GOX)作为氧化酶，将(S)-2-羟酸氧化成2-酮酸；还原反应中采用D-乳酸脱氢酶(LDH)作为还原酶，将2-酮酸不对称还原为光学纯的(R)-2-羟酸。另外，研究者还发现不同立体选择性、辅酶依赖性的2-羟基异己酸脱氢酶也能够去消旋2-羟酸，可以通过控制氧气含量及NAD(P)+/NAD(P)H比值来调节催化反应的进行，避免2-酮酸积累，获取手性2-羟酸[19]。

有些2-羟酸脱氢酶和羰基还原酶构成的氧化-还原生物催化偶联体系具有较广的底物谱。Xue等[20]筛选到含FMN依耐型的对映体选择性2-羟酸脱氢酶的铜绿假单胞菌(P.aeruginosaCCTCC M 2011394)和含羰基还原酶的酿酒酵母(S.cerevisiaeZJB-5074)，使用这2个菌建立氧化还原体系去消旋19种2-羟酸，反应过程中不需添加辅酶，反应21～33 h的ee值均大于99.9%，(R)-2-羟酸的收率为55.91%～98.67%，大多数达到90%以上。

2　氧化-还原生物催化偶联去消旋氨基酸

氨基酸不仅在生命活动中发挥着重要作用，而且还是许多药物及食品添加剂的重要中间体。氨基酸大多有L和D两种构型，不同构型的氨基酸的化学性质有一定差异。如，有些L-氨基酸能够被人体吸收利用，但是摄入过量的D-氨基酸则有可能中毒[21]。天然氨基酸是L构型的，是人体吸收利用的重要营养物质；某些D-氨基酸在药物合成中起着重要作用[22]。光学纯的氨基酸在制药和食品行业的作用越来越重要。

利用氧化-还原生物催化偶联去消旋氨基酸能够经济高效地制备手性氨基酸，主要有2种方法：一种是先采用氧化酶将外消旋氨基酸中的一种构型氧化为酮，再通过具有立体选择性的氨基转移酶得到光学纯的氨基酸；另一种是先通过具有对映体选择性的氧化酶氧化外消旋氨基酸中的一种对映体，得到相应潜手性的亚胺，再用还原酶将相应潜手性的亚胺还原成另一种构型得到光学纯的手性氨基酸[23]。表2列举了氧化-还原生物催化偶联去消旋氨基酸的研究情况。

表2氧化-还原生物催化偶联去消旋氨基酸

Tab.2　Deracemization of amino acids by biocatalytic redox cascade

某些微生物能够利用自身的代谢系统将D-氨基酸转化为L-氨基酸。荧光假单胞菌(P.fluorescens)和假单胞菌(P.miyamizu)最先被筛选到，它们都能将外消旋的苯丙氨酸转化为L-苯丙氨酸，反应是分两步进行的，首先D-苯丙氨酸被D-氨基酸氧化酶氧化为潜手性的酮，然后潜手性的酮通过转氨作用或者还原反应转化为L-苯丙氨酸[24]。随后又发现，根瘤菌(SinorhizobiummelilotiATCC 51124)能够去消旋苯甘氨酸、4-氯苯丙氨酸和苯丙氨酸。反应机制研究表明，去消旋是先通过两步酶促反应(D-立体选择性的氧化脱氨基反应和L-立体选择性的转氨基反应)，再使用细胞提取物建立反应体系去消旋外消旋氨基酸[25]。另外，通过克隆根瘤菌中的L-氨基酸氨基转移酶，与大肠杆菌自身的D-氨基酸脱氢酶偶联建立氧化还原去消旋氨基酸系统，可去消旋4-氯苯丙氨酸获得L-4-氯苯丙氨酸[31]。Caligiuri等[26]采用类似方法，通过来自红酵母(Rhodotorulagracilis)中的D-氨基酸氧化酶和大肠杆菌中的L-天冬氨酸氨基转移酶去消旋2-萘基-丙氨酸。

研究发现，珊瑚色诺卡氏菌(N.corallineCCMCC 4.1037)全细胞能够催化外消旋的4-氟苯甘氨酸去消旋制备(S)-4-氟苯甘氨酸。代谢途径研究表明，去消旋作用是通过(R)-4-氟苯甘氨酸被(R)-立体选择性的氧化脱氨基反应和对应的羰基被(S)-立体选择性还原的转氨基反应实现的[27]。钱绍松等[28]报道了去消旋茶氨酸的方法，首先，外消旋的茶氨酸经乙酰化得到N-乙酰-(D,L)-茶氨酸，再通过米曲霉氨基酰化酶拆分N-乙酰-(D,L)-茶氨酸制备L-茶氨酸，收率达到85%。

通过引入辅酶，可以解决氧化-还原生物催化偶联去消旋氨基酸中的辅酶再生问题。Nakajima等[29]构建了四酶(D-氨基酸氧化酶、过氧化氢酶、L-亮氨酸脱氢酶和甲酸脱氢酶)氧化还原体系，去消旋蛋氨酸制备L-蛋氨酸，L-蛋氨酸收率大于95%，ee值大于99%。反应分两步完成：第一步，外消旋蛋氨酸中的D-蛋氨酸在氧气参与下被D-氨基酸氧化酶氧化为酮酸，副产物双氧水被过氧化氢酶转化为水和氧气；第二步，酮酸被L-亮氨酸脱氢酶不对称还原为L-蛋氨酸，反应需要辅因子NADH，通过甲酸脱氢酶把甲酸氧化为二氧化碳实现辅因子NADH的再生。使用该体系去消旋丙氨酸和亮氨酸可达到同样的效果。

另外，从外消旋的扁桃酸出发也可以制备L-苯甘氨酸。通过建立一个包含扁桃酸消旋酶、D-扁桃酸脱氢酶(D-MDH)和L-氨基酸脱氢酶(L-AADH)的三酶氧化还原体系去消旋外消旋扁桃酸制备L-苯甘氨酸，收率大于94%，ee值大于97%[30]。扁桃酸消旋酶、D-扁桃酸脱氢酶负责把外消旋扁桃酸转化为酮酸，酮酸再被L-氨基酸脱氢酶转化为L-苯甘氨酸。

3　氧化-还原生物催化偶联去消旋醇

具有光学活性的醇是一类重要的手性化合物，是许多药物和精细化学品的重要手性合成砌块。生物法获取手性醇，主要通过前体酮的不对称还原和去消旋外消旋醇实现。前体酮的不对称还原是在辅因子NADH或者NADPH的参与下，利用具有立体选择性的醇脱氢酶将潜手性的前体酮还原成光学纯的醇，理论转化率达到100%，但前体酮不易获取且价格昂贵[32]。因此，通过氧化-还原生物催化偶联去消旋外消旋醇更经济高效。

催化外消旋醇转化为单一构型的手性醇，可以通过级联2个具有立体选择性的氧化还原酶实现。首先外消旋醇中的一种构型被具有选择性的氧化酶氧化为潜手性的酮，然后潜手性酮被立体选择性的还原酶还原为另一种构型，理论转化率达到100%。

研究发现，有些醇脱氢酶的催化反应是可逆反应，可以使用2种对映体选择性不同的醇脱氢酶去消旋醇以制备光学纯的醇。Voss等[33]发现，可以用粪产碱杆菌(A.faecalisDSM 13975)选择性氧化外消旋醇中的R构型得到潜手性的酮，再通过赤红球菌(R.ruberDSM 44541)中的醇脱氢酶以及葡萄糖脱氢酶偶联去消旋外消旋的醇，制备光学纯的S构型的醇。对于1a～1j 10种底物，收率均大于99%，ee值为10%～99%。反应如图3所示。

Voss等还利用相似的反应体系，通过筛选到的R.erythropolisDSM 43066对映体选择性氧化外消旋醇中的S构型，再用Lactobacilluskefir中的醇脱氢酶不对称还原潜手性的酮，制备R构型的醇。去消旋1a～1i 9种底物，收率最高为99%，ee值最高为80%，催化效率较低。

Voss等[34]又用乙醇脱氢酶(ADH)实现仲醇的去消旋，提高了ee值。ADH具有2种立体选择性，并且具有不同的底物特异性。在氧化反应中，利用(S)-ADH选择性地将(S)-醇氧化为酮，通过加入辅因子NADPH，将氧气还原为双氧水，实现辅酶氧化型辅因子NADP+的循环再生；在还原反应中，利用(R)-ADH将相应的酮不对称还原成(R)-醇，通过加入甲酸氧化酶，将甲酸氧化为二氧化碳，实现辅因子NADH的循环。整个反应体系同步进行，4个酶在一锅法中共同作用，实现外消旋的醇去消旋转化为光学纯的(R)-醇，10种底物反应6～24 h后的转化率和ee值都大于99%。改变反应顺序也能够得到(S)-醇，转化率和ee值也大于99%。

图3氧化-还原生物催化偶联去消旋醇

Fig.3Deracemization of alcohols by biocatalytic redox cascade

随后，Li等[35]发现使用氧化微杆菌(M.oxydansECU2010)和红酵母(Rhodotorulasp. AS2.2241)建立氧化还原体系，在不添加辅因子的情况下能够去消旋苯乙醇制备(S)-苯乙醇，在此过程中，氧化微杆菌能够选择性氧化(R)-苯乙醇生成苯乙酮，红酵母能够立体选择性还原苯乙酮生成(S)-苯乙醇。另外，利用该体系去消旋一系列芳基仲醇，收率在86.5%～99.0%之间，ee值大于99%。

使用L.kefirNRRL B-1839和R.glutunisDSM 70398建立氧化还原体系可去消旋苯乙醇制备(R)-苯乙醇。在最佳反应条件下，L.kefir氧化(S)-1-苯乙醇为相应的酮，ee值和转化率分别为90%和45%；然后，酮被R.glutunis还原为(R)-1-苯乙醇，ee值和转化率分别为85%和98%；两菌同时反应，(R)-1-苯乙醇的ee值和转化率分别为86%和75%[36]。

研究发现，与单一菌株去消旋氨基酸类似，某些微生物的代谢系统也可以去消旋醇。Meena等[37]发现单一菌株M.koreensis可以去消旋仲醇制备R构型仲醇，4种底物的收率在88%～96%之间，ee值大于98%。但催化机制目前还不清楚。

4　结语

目前，制备手性化合物的方法主要有化学拆分、酶法拆分、不对称合成以及外消旋化合物的去消旋。拆分法理论收率只能达到50%，外消旋中的一种构型得不到利用；不对称合成理论收率虽然可以达到100%，但相比外消旋的化合物，潜手性的前体物质不易获得且价格昂贵。因此，从外消旋的化合物出发，通过去消旋外消旋化合物，理论收率可以达到100%，且原子利用率高，经济环保，具有广阔的应用前景。其中利用氧化-还原生物催化偶联一锅法去消旋外消旋化合物，简化了去消旋反应的催化系统，提高了催化效率，工业化应用越来越广泛，是目前制备手性化合物的重要方法。

氧化-还原生物催化偶联法去消旋通过具有选择性的氧化酶氧化外消旋化合物中的一种构型，得到潜手性的中间体，然后利用具有立体选择性的还原酶将相应潜手性的中间体还原为另一种构型。该方法理论原子利用率为100%，且已发现了很多具有立体选择性的氧化还原酶，应用价值高。由于该法多数反应需要辅酶参与，而辅酶价格昂贵，直接加入辅酶不经济，因此，通常引入其它常用酶(如葡萄糖脱氢酶、甲酸脱氢酶等)实现辅酶的循环。另外，该法的反应机制还不清楚、酶的催化效率还不高，需要进一步探索研究。

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Research Progress on Deracemization by Biocatalytic Redox Cascade

ZENG Hao,XUE Ya-ping,ZHENG Yu-guo

(InstituteofBioengineering,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310014,China)

Chiralcompoundsarekeyintermediatesforthesynthesisofmedicines,pesticidesandfinechemicals.Deracemizationofracemiccompoundsisanimportantwaytoobtainenantiopurechiralcompounds.Deracemizationbybiocatalyticredoxcascadeisanimportantmethodforpreparationofchiralcompoundsduetoitsadvantagessuchassimplecatalyticsystem,highatomutilizationrate,highcatalyticefficiency,economyandenvironmentalprotection.Theresearchprogressonderacemizationof2-hydroxyacids,aminoacidandalcoholbybiocatalyticredoxcascadeissummarizedinthispaper.

deracemization;biocatalyticredoxcascade;2-hydroxyacid;aminoacid;alcohol

10.3969/j.issn.1672-5425.2016.08.002

2016-04-06

曾浩(1990-)，男，河南信阳人，硕士研究生，研究方向：生物催化，E-mail:wexs@163.com；通讯作者：郑裕国，教授，E-mail:zhengyg@zjut.edu.cn。

TQ 460O 643.3

A

1672-5425(2016)08-0004-06

曾浩，薛亚平，郑裕国.氧化-还原生物催化偶联去消旋的研究进展[J].化学与生物工程，2016，33(8)：4-9.