人参皂甙Rg3联合新辅助化疗治疗晚期乳腺癌患者的疗效

娄朝胜 吴贤 张寅 林昌永 谢婧 王海波

人参皂甙Rg3联合新辅助化疗治疗晚期乳腺癌患者的疗效

娄朝胜 吴贤 张寅 林昌永 谢婧 王海波

目的 探讨人参皂甙Rg3联合新辅助化疗治疗局部晚期乳腺癌患者的疗效。方法 局部晚期乳腺癌患者95例随机分为对照组与观察组，观察两组患者的临床疗效评价、毒副反应评价，并检测两组患者血清血管内皮生长因子（VEGF）水平。结果 对照组手术前血清VEGF水平（248.423±42.876）pg/ml，与观察组手术前的血清VEGF水平（218.563±54.268）pg/ml比较，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者新辅助化疗的临床疗效、毒副反应评价优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 人参皂甙Rg3联合化疗可以降低局部晚期乳腺癌患者血清VEGF水平，改善临床疗效及毒副反应。

乳腺癌 人参皂甙 血管内皮生长因子

近年来，新辅助化疗在局部晚期乳腺癌治疗中的作用越来越受到重视，但有时多种细胞毒性药物的联合治疗仍不能阻止疾病的进展。研究发现血管内皮生长因子（VEGF）在抑制肿瘤的发生、浸润和转移中起着重要的作用［1］。作者前瞻性观察人参皂甙Rg3与化疗药物联合应用对局部晚期乳腺癌的临床疗效。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2011年6月至2015年1月本院肿瘤外科收治的经病理检查证实的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者95例，均符合NCCN指南接受新辅助化疗的标准。年龄45～78岁，平均年龄59岁。其中绝经前妇女34例（35.8%），绝经后妇女61例（64.2%）。病理类型：浸润性导管癌74例，浸润性小叶癌8例，浸润性乳头状癌13例。临床TNM分期：ⅡB期54例、ⅢA期25例、ⅢB期35例。随机分为对照组47例与观察组48例，两组患者在年龄、病理类型、临床分期等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者的一般临床资料状况的分析比较

1.2 方法 对照组：单用TAC方案化疗，多西他赛75mg/m2，d1，多柔比星50 mg/m2，d1，环磷酰胺500 mg/m2，d1。21d为1个疗程，共3个疗程。观察组：人参皂甙Rg3（吉林亚泰制药有限公司）2粒，2次/ d，1个月为1个疗程。同时联合TAC方案新辅助化疗，药物剂量和用法同对照组。所有患者于新辅助化疗前和手术前对化疗的临床疗效和毒性反应进行评估。

1.3 血清VEGF测定 采用双抗体夹心ELISA法检测。人VEGF（165型）ELISA试剂盒购自美国R&D公司。分别于新辅助化疗前和手术前清晨空腹采外周静脉血3ml，室温静置1h，3500r/min离心5min，分离出的血清存放-20℃冰箱保存待测。

1.4 观察指标 （1）观察血清VEGF水平变化。（2）采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0版评价临床疗效，分为病理完全缓解（PCR）、临床完全缓解（CCR）、部分缓解（PR）。（3）采用常见不良反应评价标准3.0版（CTCAE 3.0）评价治疗的毒副反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。计数资料采用χ2检验，如N＜40用Fisher确切概率法，计量资料采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清VEGF水平变化 见表2。

表2 两组患者血清VEGF水平变化比较［pg/ml，（）］

表2 两组患者血清VEGF水平变化比较［pg/ml，（）］

新辅助化疗前的血清VEGF水平手术前的血清VEGF水平观察组323.917±77.711218.563±54.268对照组289.872±71.695248.423±42.876 t值2.2182.972 P值0.4660.025

2.2 临床疗效评价 观察组患者新辅助化疗的临床疗效优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者临床疗效评价的分析比较（n）

2.3 毒副反应评价 所有患者均完成3个疗程的新辅助化疗。两组患者中均出现Ⅳ°骨髓抑制，最终在集落刺激因子的干预下完成化疗，并无减少相应化疗剂量。其中骨髓抑制≤Ⅱ°对照组35例，观察组26例。≥Ⅲ°对照组18例，观察组10例，经集落刺激因子处理后好转。两组患者骨髓抑制方面比较，差异有统计学意义（χ2=5.036，P＜0.05）。

3 讨论

乳腺癌术前新辅助化疗已是局部晚期乳腺癌的标准治疗模式，NSABP-B18和B-27研究［2，3］显示，乳腺癌的新辅助化疗能够杀灭亚临床微小转移病灶，并防止耐药细胞株的产生，且能降低肿瘤分期，使患者获得手术机会或提高保留乳房的概率，对获得病理完全缓解的患者，可提高患者的无疾病生存期与总体生存期，改善患者的预后。

人参皂甙Rg3（ginsenoside Rg3）是从人参中分离提取的四环三萜类人参二醇型皂甙单体，其结构式为C43H72013，近年来国内外大量研究表明人参皂甙Rg3单体具有明显的抑制肿瘤细胞增殖、促凋亡、抗血管生长作用，通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）介导内皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化控制内皮细胞一氧化氮（NO）的产生、下调survivin蛋白等机制控制肿瘤［4］。

乳腺癌侵袭和转移的分子调控机制研究是当今乳腺癌基础和临床研究的热点之一。研究证实，VEGF特异性作用于血管内皮细胞，是促进新生血管形成和增强血管通透性的最重要的促进因子，其异常表达与乳腺良性疾病恶变、肿瘤的发生、发展、转移和预后均有密切的联系［5］。VEGF不仅能通过调节血管和淋巴管的生成而促进肿瘤生长和转移，还能通过自分泌途径与肿瘤细胞受体结合，直接促进肿瘤生长。乳腺癌中，肿瘤组织增生活跃，分泌大量的VEGF入血，是血清中检测到高水平的VEGF的重要原因。

本资料表明人参皂甙Rg3联合TAC方案新辅助化疗的观察组可降低乳腺癌组织中VEGF的表达，抑制乳腺癌的淋巴转移，与单纯应用TAC方案化疗的对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组的临床疗效和毒副反应评价均优于对照组，提示人参皂甙Rg3在乳腺癌的新辅助化疗方面发挥协同作用，为这部分患者提供更好的治疗选择。但结果仍需更大样本、更高质量、双盲随机试验加以证实，其具体的作用及机制仍有待于进一步的研究。

1 俸瑞发， 柏璐， 郑默然. 乳腺癌组织HIF-1α、Ki67及VEGF表达的临床意义. 中华内分泌外科杂志， 2013， 7（2）：93～97.

2 Wolmark N， Wang J， Mamounas E， et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer nine year results from national surgical adjuvant breast and bowel project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr， 2001， 30：96～102.

3 Bear HD，Anderson S，Smith RE，et al.Sequential Preoperative or Postoperative Docetaxel Added to Preoperative Doxorubicin Plus Cyclophosphamide for Operable Breast cancer：National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol B-27. J Clin Oncol， 2006，24（13）： 2019～2027.

4 Hien TT， Kim ND， Pokharel YR， et al. Ginsenoside Rg3 increases nitric oxide production via increases in phosphorylation and expression of endothelial nitric oxide synthase， Essential roles of estrogen receptordependent PI3-kinase and AMP-activated protein kinase. Toxicol Appl Pharmacol， 2010， 246： 171～183.

5 董军，李俊生.乳腺癌组织中VEGF-C的表达与淋巴结转移及骨髓微转移的相关性的研究.医学临床研究， 2014， 31（2）： 298～301.

浙江省温州市卫生局课题（2015B05）

325100 浙江中医药大学附属温州中医院 肿瘤外科