长托宁对法洛四联症合并体肺侧支丰富患者内外科镶嵌治疗后的作用

骆德强 陈自力 戴巍 谢永玉 胡龙龙

长托宁对法洛四联症合并体肺侧支丰富患者内外科镶嵌治疗后的作用

骆德强 陈自力 戴巍 谢永玉 胡龙龙

目的 观察长托宁在法洛四联症合并体肺侧支丰富患者内外科镶嵌治疗后的临床应用价值。方法 对2012年4月至2016年4月上饶第五人民医院ICU和中国人民解放军第九四医院ICU收治的120例行法洛四联症合并体肺侧支丰富内外科镶嵌治疗后的患者进行回顾性分析。依照治疗方式改进前后分为无长托宁治疗组56例和长托宁治疗组64例。长托宁治疗组患者拔管前30 min肌注长托宁15 μg/kg，然后每12 h 15 μg/kg肌注；无长托宁治疗组除不给予长托宁肌注，其他综合治疗策略完全相同（呼吸机支持、无创辅助通气、吸痰、强心、利尿及输血等），维持血氧饱和度在90%以上。分别比较两组0、1、2、6 h血气结果，以及HR和RR的差异，比较NIV时间、住院时间、ICU停留时间、二次插管、死亡率和输血差异。结果长托宁治疗组血氧分压、二氧化碳分压、肺泡动脉氧分压差、氧合指数指标优于无长托宁组；二次插管率6.25%比19.64%，低于无长托宁治疗组；无创辅助时间、ICU住院时间和总住院天数长托宁组与无长托宁比较为（10.5±12.2）h 比（16.4±10.2）h、（11.4±6.4）h 比（15.3±8.9）h 和（15.2±6.5）d 比（18.5±7.2）d，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 法洛四联症合并体肺侧支丰富患者内外科镶嵌治疗后应用长托宁，可减少肺部渗出，改善拔管后氧和，减少无创辅助时间，缩短ICU停留时间和住院时间，并减少费用。

法洛四联症；长托宁；灌注肺；镶嵌治疗

法洛四联症重度肺动脉狭窄的患者常伴有体肺动脉侧支形成，随着年龄增长和病情进展侧支血管更加丰富[1]。外科矫治术后常行介入封堵镶嵌治疗方法治疗此类患者，取得了不错的效果[2-4]。然而，对于密集分布的细小侧支，常常无法封堵。术后肺部过度的血流导致肺部分泌物增多，引发肺部感染、难以脱离呼吸机及二次插管等一系列并发症，延长了ICU停留时间[5,6]。因此，我们尝试给符合拔管指征的法洛四联症镶嵌治疗后的患者肌注长托宁（盐酸戊乙奎醚，PH），取得了良好的效果。本研究回顾性研究在法洛四联症镶嵌治疗后应用长托宁的有效性和安全性，为此类患者术后治疗提供新的方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性研究2012年4月至2016年4月上饶第五人民医院和解放军第九四医院法洛四联症行内外科镶嵌治疗后入住ICU的120例患者。患者分为两组，PH治疗组64例和无PH治疗组56例。患者术前均有不同程度的发绀、活动后气促，有蹲距现象，伴杵状指（趾）。患者均行螺旋CT检查+血管造影确诊肺血管发育不良。术前患者均进行介入栓塞治疗，过细的侧支不栓塞，造影栓塞成功后立即行外科常规法洛四联症根治手术。

1.2 治疗方法 仅PH组患者拔管前30 min给予长托宁15μg/kg肌注，拔管后每12 h给予长托宁15μg/kg。对患者均采取以下拔管标准：血流动力学稳定，心脏超声显示心内畸形矫正满意且EF＞50%，尿量＞1 ml·kg-1·h-1，内环境稳定，无严重心律失常，神志清楚且肌力正常，血管活性药物评分＜15分，吸入氧浓度≤40%；心脏根治手术后患儿血氧饱和度（SpO2）＞95%，吸气峰压（PIP）＜20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼气末正压（PEEP）＜5 cm H2O，压力支持＜8 cm H2O，保持30 min以上拔除气管插管，拔管后均给予序贯无创通气治疗。再次插管标准：出现严重有效循环血量不足伴休克，昏迷或伴有意识障碍，呼吸道分泌物多且咳嗽无力、有窒息可能，缺氧或CO2潴留加重，出现低血压、严重心律失常等循环系统异常表现，患儿出现明显三凹征、呼吸道梗阻。

1.3 观察指标 分别记录两组患者的基本情况（年龄、性别、体重、McGoon比值、Nakata指数），围手术期情况（体外循环时间、封堵侧支数目、拔气管插管前呼吸机辅助时间、拔气管插管时血管活性药物评分、无创通气使用时间、二次插管率、ICU停留时间、住院天数、死亡率）；记录两组患者在拔管后1 h、2 h、6 h的心率（HR）、呼吸频率（RR）、SpO2和血气分析值（A-aDO2、PO2、PCO2）的变化。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。连续变量以±s表示，两组之间采用独立t检验；计数资料的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料比较 长托宁组和无长托宁组年龄、体外循环时间、主动脉阻断时间、侧支血管封堵数目、McGoon比值和Nakata指数以及拔管时血管活性药物评分比较未见统计学差异（均P＞0.05），见表 1。

2.2 两组患者血气、HR和RR比较 两组患者拔管时和拔管后1 h血气分析结果、心率和呼吸频率无明显差异（均P＞0.05）；在2 h、6 h时两组患者的血气分析、心率和呼吸频率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结果显示，长托宁治疗组的动脉血氧分压、二氧化碳分压、氧合指数和肺泡动脉氧分压差指标明显优于无长托宁治疗组；同时长托宁治疗组的心率和呼吸频率较无长托宁治疗组减慢，呼吸和心脏做功减少。见表2。

表1 两组患者的基线资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者的基线资料比较［±s，例数及百分率（%）］

注：T1：体外循环时间；T2：主动脉阻断时间；血管活性药物评分：肾上腺素×100+异丙肾上腺素×100+米力农×10+氨力农×1+多巴胺×1+多巴酚丁胺×1

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表2 两组血气、HR和RR等指标比较（±s）

表2 两组血气、HR和RR等指标比较（±s）

注：SpO2：经皮氧饱和度；A-aDO2：肺泡动脉血氧分压差；PO2：动脉血氧分压；PCO2：动脉血二氧化碳分压；PaO2/FiO2：氧合指数；HR：心率；RR：呼吸次数。与无PH组相同时间段比较,aP＜0.01，bP＜0.05

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2.3 两组患者NIV、住院时间、ICU停留时间、二次插管、死亡率和输血比较 长托宁治疗组的无创治疗时间、ICU停留时间和住院总天数比无长托宁治疗组短，输注血浆量也较无长托宁治疗组少，两组指标比较差异有统计学意义（P＜0.05）。长托宁治疗组4例二次插管患者拔管后2例出现左心衰竭，经插管呼吸机辅助48 h后顺利脱机拔管；1例出现血痰灌注肺，入介入室行二次造影封堵，返回ICU后呼吸机治疗时出现气胸，患者最终无法脱离呼吸机死于肺部感染；1例患者痰多CO2潴留严重，咳痰无力，二次插管吸痰呼吸机后顺利脱机拔管。无长托宁治疗组11例患者拔管后出现心率增快、呼吸频率达50次/min左右，同时双肺听诊大量湿啰音，伴有氧和下降及排痰困难行二次插管治疗，7例经呼吸机辅助治疗后顺利脱机拔管，2例死于MODS，1例死于右心衰竭，1例死于急性肾功能衰竭并发感染。长托宁组二次插管率较无长托宁治疗组低，差异有统计学意义（P＜0.01），两组的死亡率比较未见统计学差异（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

法洛四联症合并主肺侧支是一种严重的先天性心脏病[1,7,8]。主肺侧支可能延长法洛四联症根治术后ICU呼吸机辅助时间，严重的会引起灌注肺、血痰、大量胸膜渗出物、肺炎、咯血及低心输出量综合征[5]。对于合并粗大体肺侧支的法洛四联症患者，利用内外科镶嵌治疗方法治疗取得了满意的效果[2,9]。然而对于具有丰富的细小主肺动脉侧支的患者，介入无法进行封堵，只能进行外科根治手术，患者术后肺部血流往往是过度的，导致渗出增多、氧和下降、血痰、肺部感染等一系列复杂问题，有的患者需要反复多次插管，因而延长了ICU停留时间，增加治疗费用[10,11]。目前临床上主要利用呼吸机辅助通气高PEEP及序贯无创通气，加强吸痰、排痰，输入血浆或蛋白，增加胶体渗透压来减少肺部渗出[12]。然而法洛氏四联症合并丰富主肺侧支患者的肺部渗出和ARDS肺部渗出存在差别[13,14]。临床上此类患者脱离呼吸机拔管的时间较长，拔管后无创辅助的通气时间也较长，并发症较多[15]，需要医护人员投入更多的精力精心治疗。

长托宁（penehyclidine hydrochloride，盐酸戊乙奎醚）是选择性M胆碱受体拮抗药，主要作用于M1、M3受体和N1、N2受体，具有较强的中枢和外周抗胆碱作用[16]。它与阿托品和东莨菪碱等传统非选择性M胆碱受体拮抗药引起心率加快有明显的区别，因此逐步替代阿托品或东莨菪碱作为全麻手术或气管插管的术前给药，有着良好的应用前景。对于先天性心脏病手术患儿，由于其对心率影响小，更有利于保持围术期血流动力学稳定和维持围术期心肌氧供需平衡[17]。肺组织中富含M1和M3受体，且M1受体多于M3受体，在使用盐酸戊乙奎醚治疗慢性阻塞性肺疾病的研究中发现，其能较好地对抗胆碱能作用，解除微小血管痉挛，减少腺体分泌，阻断M3受体，还可以解除支气管平滑肌的痉挛，降低气道阻力，增加呼吸流量[18]。Sun等[19]发现，长托宁具有通过改善肠道微循环和抑制应激反应从而抑制体外循环所致的炎症反应。本研究将长托宁应用于法洛四联症合并丰富体肺侧支经内外科镶嵌治疗后的患者，结果显示，长托宁治疗组患者的血气血氧分压、氧合指数、二氧化碳及肺泡动脉氧分压差等指标优于无长托宁治疗组，二次插管率明显降低，患者呼吸机治疗时间缩短，ICU停留时间及总住院时间缩短，说明长托宁用于此类患者能明显改善术后并发症的发生。然而，对于死亡率两组患者并无明显差异，分析结果显示，这与患者手术根治满意度和术前心脏发育结构有关。同时，治疗过程中并没有发现使用该药物不良事件发生，说明该药物用于先天性心脏病患者是安全、有效的。在本研究中发现，对于较大的体肺侧支需要再次栓塞治疗，单独应用长托宁并不能起到很好的效果，这与长托宁发挥效应的机理是相吻合的[20]。

本研究也存在不足之处：①样本含量比较小，需要纳入更多的样本量验证此结论。②长托宁具有东莨菪碱等抗胆碱药类似的细胞保护作用，能提高细胞对缺血缺氧的耐受性，稳定细胞膜及溶酶体和线粒体等细胞器的膜结构，减少溶酶体的释放和抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形成，应用于CPB可抑制TNF-α、IL-6等炎性因子释放[21]，是否该药物对肺部渗出发挥此作用而改善了肺功能并未做进一步的探讨。

综上所述，法洛四联症合并丰富体肺侧支经内外科镶嵌治疗后患者肺部过多肺血导致系列的并发症。使用长托宁能够减少此类患者的肺部渗出，改善拔管后血气指标，减少无创辅助时间，缩短ICU停留时间和住院时间，并减少费用。

表3 两组NIV、住院时间、ICU停留时间、二次插管、死亡率和输血量比较［±s，例数及百分率（%）］

表3 两组NIV、住院时间、ICU停留时间、二次插管、死亡率和输血量比较［±s，例数及百分率（%）］

注：NIV：无创辅助通气

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Effect of Penehyclidine hydrochloride in teralogy of fallot complicated with aorta-pulmonary collateral arteries by hybrid therapy

LUO De-qiang＊，CHEN Zi-li，DAI Wei，et al.＊Department of Intensive Care Unit，the Fifth People′s Hospital，Shangrao 334000，China

CHEN Zi-li，E-mail：chenzili710@163.com

Objective To observe the effect of Penehyclidine hydrochloride on patients with teralogy of fallot complicated with aortapulmonary collateral arteries by hybrid therapy.Methods This is a two center，retrospective study.Between April 2012 and April 2016，120 patients with teralogy of fallot complicated aortapulmonary collateral arteries undergoing hybrid therapy in ICUs of the fifth people′s Hospital of Shangrao city and No.94 Hospital of Chinese people′s Liberation Army were enrolled and divided into Penehyclidine hydrochloride（PH）group（n=64）and No PH group（n=56）by improvement of therapy.The PH group

intramuscular Penehyclidine hydrochloride（15 μg/kg）prior to extubation 30 min，then 15 μg/kg intramuscular injection every 12 hours.Non-PH group did not give，other treatment strategies were identical（ventilator support，noninvasive assisted ventilation，suction，cardiotonic，diuretic and blood transfusion），Maintained oxygen saturation in the blood more than 90%.The changes of heart rate（HR），respiratory rate（RR），saturation of blood oxygen（SpO2）and blood gas analysis（PO2，PCO2，PaO2/FiO2）in the two groups at 0，1，2，6 h after extubation were observed.The time of using noninvasive ventilation，the ratio of intubation again，detention time of ICU，hospital days and mortality between the PH group and the non-PH group were compared.Results The PO2，PCO2，PaO2/FiO2，A-aDO2index of the PH group were better than the non-PH group，the ratio of intubation again in the PH group was lower（6.25%vs 19.64%）.The time of using noninvasive ventilation（10.5±12.2）h vs（16.4±10.2）h，ICU stay time（11.4±6.4）h vs（15.3±8.9）h and hospital days（15.2±6.5）d vs（18.5±7.2）d，which showed significant differences（P＜0.05）.Conclusion In patients with Tetralogy of fallot complicated with aortapulmonary collateral arteries undergoing hybrid therapy,Penehyclidine hydrochloride can reduce the pulmonary exudation，improves oxygenation，reduce the time of use NIV，detention time of ICU and hospital stays and costs.

Teralogy of fallot；Penehyclidine hydrochloride；Perfusion lung；Hybrid therapy

334000 江西省上饶市，上饶市第五人民医院ICU（骆德强、戴巍）；中国人民解放军第九四医院ICU（陈自力）；南昌大学医学院研究生院（骆德强、谢永玉、胡龙龙）

陈自力，E-mail：chenzili710@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.12.025

R654.2

A

1672-5301（2016）12-1143-05

2016-06-29）