高同型半胱氨酸血症与慢性肾脏病的相关性研究

吴军，王天义，吴小冬

（安徽省安庆市第一人民医院 肾内科，安徽 安庆 246000）

高同型半胱氨酸血症与慢性肾脏病的相关性研究

吴军，王天义，吴小冬

（安徽省安庆市第一人民医院 肾内科，安徽 安庆 246000）

目的探讨高同型半胱氨酸（Hcy）血症与慢性肾脏病（CKD）的相关性。方法选择经该院临床确诊的446例CKD患者为观察组，另选择该院152例健康体检者为对照组。应用化学发光法测定血清Hcy水平，比较各组患者的血清H cy水平并分析血清高Hcy水平对患者左心室结构功能的影响，以及血清高H cy检测在慢性肾病预测中的应用价值。结果血清高H cy水平与CKD明显相关，CKD患者的血清高Hcy水平高于健康体检者，随着CKD分期的进展，患者血清Hcy水平升高。高H cy是CKD发病的危险因素[W aldχ2=9.773，R∧R=2.245（95%CI：1.275，4.938），P=0.007]。患者血清Hcy水平对左心室结构功能有很大影响，高Hcy、正常Hcy患者左心室结构功能指标与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。以11.52μmol/L为截断点，血清Hcy检测对预测CKD具有一定的价值[AUC=0.874（95%CI：0.673，0.954）]。结论血清Hcy水平与CKD有明显的相关性，是CKD发病的危险因素，高Hcy对患者的左心室结构功能有较大影响，血清Hcy检测联合具体肾脏病特定指标检查对预测各类肾脏病具有较高的应用价值。

同型半胱氨酸；慢性肾脏病；酶联免疫吸附；相关性

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是由各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍的疾病，多数CKD患者最终发展成为尿毒症。相关流行病学研究显示，CKD的发病率在10%左右[1-2]。在CKD的不同分期中，其临床表现相差较大，在CKD-3期之前，患者可无任何症状，仅有乏力、腰酸、夜尿增多等轻度不适；在CKD-3期以后，可能出现急性心力衰竭、心血管病变、高钾血症、消化道出血、中枢神经系统障碍等，对患者的生活质量及生命安全影响很大。同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是非蛋白成分含硫氨基酸，体内不能合成，大部分Hcy与蛋白结合存在。国内外相关研究显示，Hcy是一种心血管疾病的独立危险因素，而>85%的终末期肾病患者存在Hcy水平升高[3-4]。本实验选取经安徽省安庆市第一人民医院临床确诊的446例CKD患者为观察组，另选择本院152例健康体检者为对照组，探讨血清Hcy水平与CKD的相关性。

1　资料与方法

1.1一般资料

1.1.1一般情况选取2011年2月-2015年4月在本院住院治疗，经本院临床确诊为CKD的患者446例为观察组。所有患者均满足CKD的诊断标准：①肾脏损伤≥3个月，肾损伤的定义是肾脏结构或功能的异常，伴有或不伴有肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降，且有以下证据：病理学异常；肾脏损伤的标记；血或尿成分的异常；影像学检测异常；②GFR<60m l/（min·1.73m2），发生GFR时间≥3个月，伴有或不伴有肾脏损伤。其中，男性238例，女性208例；年龄22～85岁，平均（51.33±17.54）岁；原发性慢性肾小球肾炎140例，糖尿病肾病138例，高血压肾病82例，狼疮性肾病10例，痛风性肾病18例，梗阻性肾病20例，多囊肾22例，其他16例。另选择同期在本院体检的健康体检者152例为对照组。其中，男性78例，女性74例；年龄20～86岁，平均（52.16±18.26）岁，对照组患者的肝功能、血脂、血糖均正常。

1.1.2CKD分期标准与分组本研究中的CKD患者，参照王晓菁[5]和TONELLI等[6]提出的分期标准进行分期，①CKD-1期，GFR≥90m l/min；②CKD-2期，GFR 60～89m l/min；③CKD-3期，GFR 30～59ml/min；④CKD-4期，GFR 15～29m l/min；⑤CKD-5期，GFR< 15ml/min。根据CKD分期对观察组446例患者进行分组，CKD-1期为观察1组（86例），CKD-2期为观察2组（76例），CKD-3期为观察3组（102例），CKD-4期为观察4组（60例），CKD-5期为观察5组（122例）。根据血清Hcy检测结果，血清Hcy< 15μmol/L为正常Hcy组（143例），血清Hcy≥15μmol/L为高Hcy组（303例）。

1.2血清Hcy检测方法

所有患者于晨起空腹时抽取肘静脉血进行Hcy测定，静脉血抽取量为2ml，抽取静脉血后30min内，3 000 r/min离心20min，离心后的血浆置于-70℃的冰箱冷冻保存，待标本收集齐全后，采用化学发光法测定Hcy水平，测定Hcy水平所用试剂盒、全自动化学发光分析仪AXSYM购于美国雅培公司[7]。

1.3观察指标

1.3.1血清Hcy水平与CKD的相关性观察组各小组患者的血清Hcy水平与对照组比较，观察组各小组患者之间的血清Hcy水平比较。

1.3.2血清Hcy水平与CKD发病的相关性以血清Hcy≥15μmol/L和血清Hcy<15μmol/L为自变量，以发生或不发生CKD为应变量，采用单因素Logistic回归模型进行分析。

1.3.3血清Hcy水平对患者左心室结构功能的影响采用美国惠普HP2500彩色超声仪测定对照组、正常Hcy组和高Hcy组患者的左心室结构功能的主要指标，并进行组间比较，包括左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、室间隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），根据DEVEREUX等[8]的方法计算左心室心肌重量指数（left ventricular mass index，LVEMI），LVEMI=左心室心肌重量/左心室体表面积。

1.3.4血清Hcy检测对CKD的诊断价值以Hcy=11.52μmol/L为截断点，采用SPSS 18.0统计软件作受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线，分析Hcy对CKD的预测价值，并结合相关研究，讨论Hcy水平检测联合具体肾脏病特定指标检测对各种肾脏病的诊断价值。

1.4统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，用t检验；Hcy对CKD发病的影响用单因素Logistic回归模型分析，Wald χ2检验，以α=0.05为检验标准，P<0.05为差异有统计学意义；Hcy对CKD的预测价值采用ROC曲线进行分析，ROC曲线下面积（area under curve，AUC）越大，说明预测价值越高。

2　结果

2.1血清Hcy水平与CKD的相关性

本实验结果显示，血清Hcy水平与CKD有明显的相关性，CKD患者的血清Hcy水平高于健康体检者血清Hcy水平，随着CKD分期的进展，患者血清Hcy水平升高（见表1、2）。各组受试者间性别和年龄比较，差异无统计学意义，而组间血清Hcy水平比较，差异有统计学意义，CKD分期越高，Hcy水平也越高，各组间比较差异有统计学意义。

2.2血清Hcy水平对CKD发病及左心室结构功能的影响

本研究中笔者将患者分为血清Hcy≥15μmol/L和血清Hcy<15μmol/L两组，χ2检验结果显示，Hcy是CKD发病的危险因素。血清Hcy水平对患者左心室结构功能有很大的影响，高Hcy组、正常Hcy组患者左心室结构功能指标与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表1　各组受试者性别分布比较　例

表2　各组受试者年龄及血清Hcy水平比较 （）

表2　各组受试者年龄及血清Hcy水平比较 （）

组别　血清Hcy/（μmol/L）CKD-1期　86　51.43±16.82　11.78±3.87 CKD-2期　76　50.16±17.22　15.57±6.61 CKD-3期　102　50.69±16.85　18.27±5.95 CKD-4期　60　52.45±17.63　21.29±8.82 CKD-5期　122　55.34±16.45　27.33±12.61健康志愿者　152　52.16±18.26　9.48±3.62 F值　1.925　9.472 P值　0.426　0.013例数年龄/（岁）

表3　血清Hcy水平对患者左心室结构功能主要指标的影响 （）

表3　血清Hcy水平对患者左心室结构功能主要指标的影响 （）

LVEF/%对照组　152　46.71±0.28　8.79±0.11　8.23±0.09　98.62±3.31　64.91±0.53正常Hcy组　143　47.19±0.55　9.54±0.19　9.43±0.16　115.73±4.43　63.78±0.98高Hcy组　303　53.97±0.36　11.48±0.13　11.76±0.12　142.68±2.45　52.15±0.64 F值　8.372　9.582　8.732　12.785　10.728 P值　0.032　0.011　0.027　0.002　0.005组别例数LVEDD/mm IVST/mm LVPWT/mm LVEMI/（g/m2）

附图　血清Hcy的ROC曲线图

2.3血清Hcy对CKD的预测价值

采用SPSS 18.0软件绘制ROC曲线，以Hcy=11.52μmol/L为截断点，AUC=0.874（95%CI：0.673，0.954），说明血清Hcy水平检测可以作为预测CKD的指标，而AUC值与1接近，说明血清Hcy水平检测对CKD具有较高的预测价值。见附图。

3　讨论

CKD是一种慢性肾脏结构和功能障碍的疾病，随着病情的进展，多数患者将发展成为尿毒症，严重情况下可能造成患者死亡。有研究显示，心血管疾病是CKD最为常见的并发症之一，CKD患者发生心血管疾病的概率是普通人群的10～20倍，是CKD患者死亡的主要原因之一，而高Hcy血症是心血管病的一个独立危险因素[9]。Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物，属于非蛋白成分的含硫氨基酸。Hcy对人体而言是一种非必须的氨基酸，体内不能合成，80%左右的Hcy在生理调节作用下与蛋白结合存在，以游离形式存在的Hcy较少[10-11]。

相关研究提示，肾脏疾病终末期患者中，当矫正其他影响因素后，血浆Hcy浓度与左心室重量指数呈正相关[12-13]。因而引发笔者思考高Hcy血症是否与CKD具有直接的相关性、高Hcy是否对CKD患者的心脏结果和功能有影响、高Hcy血症是否是CKD的一个独立危险因素、是否可以将降低Hcy水平作为CKD治疗的新靶点等问题。为探明以上问题，笔者选择446例CKD患者为观察组和152例健康体检者为对照组实验观察，分析高Hcy血症与CKD的相关性。

本实验结果显示，①血清Hcy水平与CKD有明显的相关性，CKD患者的血清Hcy水平高于健康体检者血清Hcy水平，随着CKD分期的进展，患者血清Hcy水平升高；CKD-1期患者的血清Hcy水平与健康体检者比较，差异无统计学意义；CKD-2期以后，各分期患者的Hcy水平显著高于健康体检者；CKD-4期患者的血清 Hcy水平与 CKD-3期、CKD-2期、CKD-1期比较，差异有统计学意义；CKD -5期患者的血清Hcy水平显著高于其他任何分期患者的血清Hcy水平。②Hcy是CKD发病的危险因素，风险比为2.245，也就是说血清Hcy≥15μmol/L患者发生CKD的可能是血清Hcy<15μmol/L患者的2.245倍。③高Hcy组、正常Hcy组患者左心室结构功能指标与对照组比较，差异有统计学意义，血清Hcy水平对患者的左心室结构功能有很大的影响。④血清Hcy水平检测对CKD具有一定的预测价值。

本研究中未探讨降低Hcy水平是否可以作为CKD治疗的新靶点，笔者将在以后的研究中对该问题进行专题研究。关于血清Hcy水平检查在各种肾脏病诊断中的价值，多数学者均采用血清Hcy联合各种具体肾脏病的特定指标检测进行研究，如李海英等[14]采用血清Hcy联合血清胱抑素C（cystatin C，CysC）和视黄醇结合蛋白（retinol-binding protein， RBP）检测诊断狼疮性肾炎，其结果显示，Hcy+CysC+ RBP诊断该病的敏感性和阴性预测值分别为95.6%和82.4%。张丽红等[15]通过临床试验研究证实，联合检测血清CRP、Hcy、尿RBP可提高糖尿病肾病的早期诊断率。而常琼[16]的研究显示，血清Hcy和超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平测定对早期老年糖尿病肾病具有良好的诊断价值，而Hcy水平检测对预测早期糖尿病肾脏损害程度方面敏感性优于hs-CRP。蒋琰等[17]的研究显示，CysC、Hcy、血清肌酐均可作为诊断高血压肾病的生物标志物，在高血压肾病的早期，CysC联合Hcy检测能够获得较高的敏感性，具有一定的临床意义。综合分析其研究结论，结合本组实验观察结果，笔者认为，血清Hcy水平检测在CKD诊断中具有较高的临床应用价值。

高Hcy血症与CKD有明显的相关性，关于高Hcy的致病机制，部分学者认为与Hcy从机体祛除减少有关[18]；而另一部分学者认为高Hcy致病机制与肾小球过滤率下降有关[19-20]。其具体表现为：①高Hcy血症对血管内皮细胞具有毒性作用，可削弱血管内皮细胞对一氧化氮的合成与释放功能，而Hcy氧化产生大量的自由基因和过氧化氢，进而导致内皮损害；②Hcy对内皮细胞的增生具有一定的抑制作用，而对血管平滑肌细胞的增生具有促进作用，进而加速血管病变的进程；③Hcy可减少某些凝血因子的产生，增加血小板的黏附性；④Hcy可在局部提高核因子-κB介导的iNOS表达，引起炎症反应。

综上所述，血清Hcy水平与CKD有明显的相关性，是CKD发病的危险因素，高Hcy对患者左心室结构功能有较大的影响，血清Hcy水平检测在CKD诊断中具有较高的临床应用价值。

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（张蕾编辑）

Correlation between hyperhomocysteinemia and chronic kidney diseases

Jun Wu，Tian-yi Wang，Xiao-dong Wu
（Department of Nephrology，the First People's Hospital of Anqing City，Anqing，Anhui246000，China）

Objective To study the relationship between hyperhomocysteinemia and chronic kidney diseases（CKD）.Methods Clinically diagnosed 446 CKD patients were chosen as observation group，152 healthy people having physical examination in the hospital as control group.Serum homocysteine（Hcy）level was evaluated using chemiluminescence method.The patient's serum Hcy levels were compared between both groups，and the effect of serum Hcy level on left ventricular structure and function was analyzed and the value of hyperhomocysteinemia in prediction of chronic kidney diseases was investigated.Results Serum Hcy level had obvious correlation with chronic kidney diseases.Serum Hcy level of the CKD patients was higher than that of the healthy people.With the progress of CKD stage，the patients' serum Hcy level increased.High Hcy is a risk factor for the onset of chronic kidney diseases（Waldχ2=9.773，P=0.007；R∧R=2.245，95%CI：1.275，4.938）.Serum Hcy level had a great influence in patients' left ventricular structure and function，The left ventricular structure and function indexes of the patients with normal or high Hcy were significantly different from those of the control group（P＜0.05）.Taking 11.52μmol/L as the cut-off point，serum Hcy testing had a certain value in prediction of chronic kidney diseases（AUC=0.874，95%CI of AUC：0.673，0.954）.Conclusions Serum Hcy level has an obvious correlation with chronic kidney diseases，is a risk factor for the onset of chronic kidney diseases.High Hcy has a great influence in left ventricular structure and function of the patients.Serum Hcy test combined with specific indicators of concrete kidney diseasehas high application value in prediction of all kinds of kidney diseases.

homocysteine；chronic kidney disease；enzyme-linked immunosorbent；correlation

R 692.9

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.14.020

1005-8982（2016）14-0103-05

2015-12-21